VH3739937 Fase 1 onderzoek naar meervoudige oplopende doses (MAD) bij gezonde vrijwilligers, inclusief relatieve biologische beschikbaarheid (RBA), optioneel voedseleffect (FE) en geneesmiddel-geneesmiddelinteractie (DDI)

Inclusiecriteria:

1. Deelnemers die openlijk gezond zijn, zoals bepaald door de onderzoeker of een medisch gekwalificeerde aangewezen persoon op basis van een medische evaluatie, inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests en hartmonitoring (geschiedenis en ECG).

2. Deelnemers die de protocolvereisten en tijdschema's, instructies en in het protocol vermelde beperkingen kunnen begrijpen en naleven.

   Leeftijd

3. De deelnemer moet tussen de 18 en 55 jaar oud zijn op het moment dat hij de geïnformeerde toestemming ondertekent.

   Gewicht

4. Lichaamsgewicht >=50,0 kg (110 lbs) voor mannen en >=45,0 kg (99 lbs) voor vrouwen, en BMI binnen het bereik van 18,5 tot 32,0 kg/m2 (inclusief).

   Seks

5. Deelnemers mannelijk bij geboorte en deelnemers vrouwelijk bij geboorte:

   1. Deelnemers man bij geboorte:

      Deelnemers die bij de geboorte mannelijk waren, komen in aanmerking voor deelname als zij akkoord gaan met het volgende tijdens de interventieperiode van het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen (een spermatogenesecyclus) na de laatste dosis van de onderzoeksinterventie:

      • Onthoud u van het doneren van sperma

      PLUS ofwel:

      • Zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap als hun favoriete en gebruikelijke levensstijl (onthouding op lange termijn en aanhoudend) en ermee instemmen onthouding te blijven.

      OF

      • Moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken zoals hieronder beschreven: Ga akkoord met het gebruik van een mannelijk condoom en als hun partner een persoon is die zwanger kan worden en die momenteel niet zwanger is, moeten zij ook worden geïnformeerd over de voordelen voor hun partner om gebruik een zeer effectieve anticonceptiemethode als u geslachtsgemeenschap heeft, omdat een condoom kan scheuren of lekken.

   2. Deelnemers vrouw bij geboorte:

   Een deelnemer die bij de geboorte een vrouw was, komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is of borstvoeding/borstvoeding geeft, en een van de volgende voorwaarden van toepassing is:

   • Ze zijn een PONCBP zoals gedefinieerd in paragraaf 10.4 Anticonceptie- en barrièrerichtlijnen.

   De onderzoeker is verantwoordelijk voor het beoordelen van de medische geschiedenis, de menstruatiegeschiedenis/postmenopauzale status en recente seksuele activiteit om het risico te verkleinen dat een vrouw wordt opgenomen met een vroege, onopgemerkte zwangerschap.

   Geïnformeerde toestemming

6. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die zijn vermeld in de ICF en in het protocol.

Uitsluitingscriteria:

Medische omstandigheden

1. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van cardiovasculaire, respiratoire, lever-, nier-, gastro-intestinale, endocriene, hematologische of neurologische aandoeningen die de absorptie, het metabolisme of de eliminatie van geneesmiddelen aanzienlijk kunnen veranderen; die een risico vormen bij het nemen van de onderzoeksinterventie of die de interpretatie van gegevens verstoren.
2. Instabiele leverziekte bekende galafwijkingen (met uitzondering van het Gilbert-syndroom of asymptomatische galstenen of anderszins stabiele chronische leverziekte volgens beoordeling van de onderzoeker).
3. Bekende voorgeschiedenis van cirrose met of zonder gelijktijdige infectie met virale hepatitis.
4. Voorgeschiedenis van klinisch relevante hepatitis in de afgelopen 6 maanden.
5. Patiënten met een chronische hepatitis B-infectie (HBsAg-positief) (zie de diagnostische criteria voor HBV die hieronder en in de handleiding van het onderzoekslaboratorium worden beschreven).
6. Een voorgeschiedenis heeft van maligne neoplasma (met uitzondering van definitief behandelde niet-melanome huidkanker of carcinoom in situ van de baarmoederhals, wat op elk moment kan voorkomen) in de afgelopen 5 jaar.
7. Klinisch significante hart- en vaatziekten.
8. Een aanhoudende semi-liggende systolische bloeddruk >150 mm Hg of <90 mm Hg of een semi-liggende diastolische bloeddruk >95 mm Hg of <50 mm Hg bij screening of check-in.
9. Een hartslag in rust van <50 bpm of >100 bpm wanneer vitale functies worden gemeten tijdens screening of check-in. Een hartslag van 100 bpm tot 110 bpm kan binnen maximaal 2 uur opnieuw worden gecontroleerd via een ECG of vitale functies om te verifiëren of u in aanmerking komt.
10. Een niet-interpreteerbaar ECG of een significante aritmie of ECG-bevinding die, naar de mening van de Onderzoeker of de VH/GSK Medische Monitor, de veiligheid van de individuele deelnemer in gevaar zal brengen.
11. Afwijkingen op screening-ECG zijn toegestaan ​​voor bepaling van geschiktheid: QTcF > 450 msec., QRS > 120 msec, PR > 220 msec.
12. Elke voorgeschiedenis van een significante onderliggende psychiatrische stoornis, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor; of een klinische beoordeling van suïcidaliteit op basis van de antwoorden op de C-SSRS (Columbia Suicidality Scale). Bij de beoordeling van het zelfmoordrisico moet rekening worden gehouden met de geschiedenis van suïcidaal gedrag en/of suïcidale gedachten van de deelnemers.
13. Elke voorgeschiedenis van depressieve stoornis met of zonder suïcidale kenmerken, of angststoornissen die medische interventie vereisten, zoals ziekenhuisopname of andere intramurale behandeling en/of chronische (>6 maanden) poliklinische behandeling. Deelnemers met andere aandoeningen, zoals aanpassingsstoornis of dysthymie, die een kortere medische therapie (<6 maanden) nodig hebben gehad zonder intramurale behandeling en die momenteel klinisch goed onder controle zijn of genezen zijn, kunnen in aanmerking komen voor deelname na overleg en overeenstemming met de VH/GSK Medische Monitor .
14. Elke reeds bestaande fysieke of andere psychiatrische aandoening die het vermogen van de deelnemer om zich aan het doseringsschema en protocolevaluaties te houden zou kunnen belemmeren of die de veiligheid van de deelnemer in gevaar zou kunnen brengen.
15. Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het Gilbert-syndroom of asymptomatische galstenen).

16. Een reeds bestaande aandoening die de normale anatomie van het maag-darmkanaal of de motiliteit van de lever- en/of nierfunctie kan verstoren, die de absorptie, het metabolisme en/of de uitscheiding van de onderzoeksinterventies kan verstoren of ervoor kan zorgen dat de deelnemer geen orale onderzoeksinterventie kan ondergaan.

    Voorafgaande/gelijktijdige therapie

17. Eerder of voorgenomen gebruik van vrij verkrijgbare medicijnen of voorgeschreven medicijnen binnen 7 dagen (of 14 dagen als het medicijn een potentiële enzyminductor is) of 5 halfwaardetijden (welke van de twee langer is) voorafgaand aan de dosering en gedurende de duur van het onderzoek.
18. Het gebruik van geneesmiddelen met een smalle therapeutische index die substraten zijn van P-gp of CYP3A is tijdens het onderzoek niet toegestaan.

19. Deelnemers die medicatie krijgen die volgens het protocol verboden is en die niet willen of kunnen overstappen op een alternatief medicijn.

    Eerdere/gelijktijdige klinische onderzoekservaring

20. Deelname aan het klinische onderzoek zou resulteren in een verlies van bloed of bloedproducten van meer dan 500 ml binnen 56 dagen.
21. Blootstelling aan meer dan 4 nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.
22. Huidige inschrijving of eerdere deelname aan een ander klinisch onderzoek waarin een onderzoeksinterventie werd toegediend binnen de afgelopen 28 dagen, 5 halfwaardetijden van het testmiddel of tweemaal de duur van het biologische effect van het testmiddel.

23. Eerdere of huidige inschrijving of eerdere deelname aan eerdere delen van dit klinische onderzoek.

    Diagnostische beoordelingen

24. Positieve screening op geneesmiddelen/alcohol vóór inschrijving in het klinische onderzoek, inclusief tetrahydrocannabinol.
25. Positieve HIV-test van de vierde generatie.
26. Urinecotininespiegels die indicatief zijn voor roken of voorgeschiedenis of regelmatig gebruik van tabaks- of nicotinebevattende producten binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening en bij opname.
27. Elke acute laboratoriumafwijking bij screening, die deelname van de deelnemer aan het onderzoek naar een onderzoeksmiddel zou uitsluiten.
28. Elke geverifieerde laboratoriumafwijking van graad 4.
29. ALT >1,5 ULN of totaal bilirubine >1,5 ULN. Deelnemers met het syndroom van Gilbert kunnen worden geïncludeerd met een totaal bilirubine >1,5xULN, zolang het directe bilirubine <1,5xULN is.
30. eGFR van <60 ml/min/1,73 m2 via CKD-EPI [Delgado, 2022].
31. Aanwezigheid van HBsAg bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.
32. Positief resultaat van de hepatitis C-antilichaamtest bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.

33. Positief hepatitis C RNA-testresultaat bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.

    Andere uitsluitingscriteria

34. Regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden voorafgaand aan het klinische onderzoek.
35. Regelmatig gebruik van bekende drugs, waaronder tetrahydrocannabinol.
36. Regelmatig gebruik van brandbare tabaksproducten en niet-brandbare nicotineafgiftesystemen.
37. Gevoeligheid voor heparine of door heparine geïnduceerde trombocytopenie.
38. Gevoeligheid voor een van de onderzoeksinterventies, of componenten daarvan, of een medicijn- of andere allergie die deelname aan het klinische onderzoek gecontra-indiceerd heeft.
39. Gebruik van producten die bedoeld zijn voor de behandeling van medische aandoeningen die niet zijn goedgekeurd door de regerende gezondheidsautoriteit in een bepaald land of een bepaalde regio.
40. Om eventuele gevolgen voor de geschiktheid van deelnemers met betrekking tot de veiligheid te beoordelen, moet de onderzoeker de IB en supplementen, goedgekeurde productlabels en/of lokale voorschrijfinformatie raadplegen voor gedetailleerde informatie over waarschuwingen, voorzorgsmaatregelen, contra-indicaties, bijwerkingen, geneesmiddelinteracties en andere. significante gegevens met betrekking tot de onderzoeksgeneesmiddelen.