VH3739937 Fase 1 Multiple Ascending Dose (MAD) undersøgelse i raske frivillige, herunder relativ biotilgængelighed (RBA), valgfri fødevareeffekt (FE) og lægemiddelinteraktion (DDI)

Inklusionskriterier:

1. Deltagere, der er åbenlyst raske som bestemt af investigator eller medicinsk kvalificeret udpeget baseret på en medicinsk evaluering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorieprøver og hjerteovervågning (historie og EKG).

2. Deltagere, der kan forstå og overholde protokolkrav og tidsplaner, instruktioner og protokolangivne begrænsninger.

   Alder

3. Deltageren skal være 18 til 55 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.

   Vægt

4. Kropsvægt >=50,0 kg (110 lbs) for mænd og >=45,0 kg (99 lbs) for kvinder og BMI inden for området 18,5 til 32,0 kg/m2 (inklusive).

   Køn

5. Deltagere mænd ved fødslen og deltagere kvinder ved fødslen:

   1. Deltagere mandlige ved fødslen:

      Mandlige deltagere ved fødslen er berettigede til at deltage, hvis de accepterer følgende under undersøgelsens interventionsperiode og i mindst 90 dage (en spermatogenesecyklus) efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention:

      • Afstå fra at donere sæd

      PLUS enten:

      • Afholde sig fra heteroseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedholdende) og acceptere at forblive afholdende.

      ELLER

      • Skal acceptere at bruge prævention som beskrevet nedenfor: Acceptere at bruge et mandligt kondom, og hvis deres partner er en person, der er i stand til at blive gravid, og som ikke er gravid i øjeblikket, skal de også informeres om fordelene for deres partner at brug en yderst effektiv præventionsmetode, når du har samleje, da et kondom kan gå i stykker eller lække.

   2. Deltagere kvinder ved fødslen:

   En deltager, der var kvinde ved fødslen, er berettiget til at deltage, hvis de ikke er gravide eller ammer, og en af ​​følgende betingelser gælder:

   • De er en PONCBP som defineret i afsnit 10.4 Prævention og barrierevejledning.

   Efterforskeren er ansvarlig for gennemgang af sygehistorie, menstruationshistorie/postmenopausal status og nylig seksuel aktivitet for at mindske risikoen for inklusion af en kvinde med en tidlig uopdaget graviditet.

   Informeret samtykke

6. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsningerne i ICF og i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

Medicinske tilstande

1. Anamnese eller tilstedeværelse af kardiovaskulære, respiratoriske, lever-, nyre-, GI-, endokrine, hæmatologiske eller neurologiske lidelser, der er i stand til signifikant at ændre absorption, metabolisme eller eliminering af lægemidler; udgør en risiko, når man tager undersøgelsesinterventionen eller forstyrrer fortolkningen af ​​data.
2. Ustabil leversygdom kendt galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten eller på anden måde stabil kronisk leversygdom pr. investigator vurdering).
3. Kendt historie med cirrhose med eller uden viral hepatitis co-infektion.
4. Anamnese med klinisk relevant hepatitis inden for de sidste 6 måneder.
5. Patienter med kronisk hepatitis B (HBsAg positiv) infektion (se HBV diagnostiske kriterier beskrevet nedenfor og i studielaboratoriets manual).
6. Har en anamnese med ondartet neoplasma (bortset fra endeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen, som kan optages når som helst) inden for de sidste 5 år.
7. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom.
8. Et vedvarende semi-liggende systolisk blodtryk >150 mm Hg eller <90 mm Hg eller et semi-liggende diastolisk blodtryk >95 mm Hg eller <50 mm Hg ved screening eller check-in.
9. En hvilepuls på <50 bpm eller >100 bpm, når vitale tegn måles ved screening eller check-in. En HR fra 100 bpm til 110 bpm kan gentjekkes med EKG eller vitale tegn inden for op til 2 timer for at verificere egnethed.
10. Et ufortolkeligt EKG eller enhver væsentlig arytmi eller EKG-fund, som efter investigator eller VH/GSK Medical Monitors mening vil forstyrre den enkelte deltagers sikkerhed.
11. Abnormiteter på screenings-EKG er tilladt for egnethedsbestemmelse: QTcF > 450 msek., QRS > 120 msek., PR > 220 msek.
12. Enhver historie med væsentlig underliggende psykiatrisk lidelse, efter efterforskerens eller den medicinske monitors mening; eller en klinisk vurdering af suicidalitet baseret på svarene på C-SSRS (Columbia Suicidality Scale). Deltagernes historie med selvmordsadfærd og/eller selvmordstanker bør tages i betragtning, når der vurderes for selvmordsrisiko.
13. Enhver historie med svær depressiv lidelse med eller uden selvmordstræk eller angstlidelser, der krævede medicinsk intervention, såsom hospitalsindlæggelse eller anden døgnbehandling og/eller kronisk (>6 måneder) ambulant behandling. Deltagere med andre tilstande såsom tilpasningsforstyrrelse eller dystymi, der har krævet kortere tids medicinsk behandling (<6 måneder) uden indlæggelsesbehandling og i øjeblikket er velkontrollerede klinisk eller løst, kan overvejes til indrejse efter diskussion og aftale med VH/GSK Medical Monitor .
14. Enhver allerede eksisterende fysisk eller anden psykiatrisk tilstand, som kan forstyrre deltagerens evne til at overholde doseringsskemaet og protokolevalueringer, eller som kan kompromittere deltagerens sikkerhed.
15. Aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten).

16. En allerede eksisterende tilstand, der kunne interferere med normal gastrointestinale anatomi eller motilitet af lever- og/eller nyrefunktion, som kunne interferere med absorption, metabolisme og/eller udskillelse af undersøgelsesinterventionerne eller gøre deltageren ude af stand til at tage oral undersøgelsesintervention.

    Forudgående/Samtidig terapi

17. Tidligere eller påtænkt brug af håndkøbsmedicin eller receptpligtig medicin inden for 7 dage (eller 14 dage, hvis lægemidlet er en potentiel enzyminducerer) eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før dosering og i undersøgelsens varighed.
18. Brug af lægemidler med smalt terapeutisk indeks, som er substrater for P-gp eller CYP3A, er ikke tilladt under undersøgelsen.

19. Deltagere, der modtager enhver protokol-forbudt medicin, og som er uvillige eller ude af stand til at skifte til en alternativ medicin.

    Tidligere/Samtidig klinisk studieerfaring

20. Deltagelse i den kliniske undersøgelse vil resultere i tab af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for 56 dage.
21. Eksponering for mere end 4 nye kemiske enheder inden for 12 måneder før den første doseringsdag.
22. Nuværende tilmelding eller tidligere deltagelse i en anden klinisk undersøgelse, hvor en undersøgelsesintervention blev administreret inden for de sidste enten 28 dage, 5 halveringstider af testmidlet eller to gange varigheden af ​​testmidlets biologiske effekt.

23. Tidligere eller nuværende tilmelding eller tidligere deltagelse i tidligere dele af denne kliniske undersøgelse.

    Diagnostiske vurderinger

24. Positiv præ-tilmelding klinisk undersøgelse lægemiddel/alkohol screening, herunder tetrahydrocannabinol.
25. Positiv HIV fjerde generation test.
26. Kotininniveauer i urinen, der indikerer rygning eller historie eller regelmæssig brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter inden for 6 måneder før screening og ved indlæggelse.
27. Enhver akut laboratorieabnormitet ved screening, som ville udelukke deltagerens deltagelse i undersøgelsen af ​​et forsøgsstof.
28. Enhver verificeret grad 4 laboratorieabnormitet.
29. ALT >1,5 ULN eller total bilirubin >1,5 ULN. Deltagere med Gilberts syndrom kan inkluderes med total bilirubin >1,5xULN, så længe direkte bilirubin er <1,5xULN.
30. eGFR på <60 ml/min/1,73 m2 via CKD-EPI [Delgado, 2022].
31. Tilstedeværelse af HBsAg ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesintervention.
32. Positivt testresultat for hepatitis C-antistof ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesintervention.

33. Positivt resultat af hepatitis C RNA-test ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesintervention.

    Andre udelukkelseskriterier

34. Regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder før den kliniske undersøgelse.
35. Regelmæssig brug af kendte misbrugsstoffer, herunder tetrahydrocannabinol.
36. Regelmæssig brug af brændbare tobaksprodukter og ikke-brændbare nikotinleveringssystemer.
37. Følsomhed over for heparin eller heparin-induceret trombocytopeni.
38. Følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesinterventionerne eller komponenter deraf eller lægemidler eller anden allergi, der kontraindicerer deltagelse i det kliniske studie.
39. Brug af produkter beregnet til behandling af medicinske tilstande, der ikke er godkendt af den styrende sundhedsmyndighed i et givet land eller en given region.
40. For at vurdere enhver potentiel indvirkning på deltagernes berettigelse med hensyn til sikkerhed, skal investigator henvise til IB og kosttilskud, godkendte produktetiketter og/eller lokale ordinationsoplysninger for detaljerede oplysninger om advarsler, forholdsregler, kontraindikationer, bivirkninger, lægemiddelinteraktioner og andre væsentlige data vedrørende undersøgelsesmedicinen.