VH3739937 Fas 1-studie med flera stigande doser (MAD) i friska frivilliga, inklusive relativ biotillgänglighet (RBA), valfri mateffekt (FE) och läkemedelsinteraktion (DDI)

Inklusionskriterier:

1. Deltagare som är öppet friska enligt bedömning av utredaren eller medicinskt kvalificerad representant baserat på en medicinsk utvärdering inklusive medicinsk historia, fysisk undersökning, laboratorietester och hjärtövervakning (historia och EKG).

2. Deltagare som kan förstå och följa protokollkrav och tidtabeller, instruktioner och protokollangivna begränsningar.

   Ålder

3. Deltagaren måste vara 18 till 55 år, inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.

   Vikt

4. Kroppsvikt >=50,0 kg (110 lbs) för män och >=45,0 kg (99 lbs) för kvinnor och BMI inom intervallet 18,5 till 32,0 kg/m2 (inklusive).

   Sex

5. Deltagare manliga vid födseln och deltagare kvinnliga vid födseln:

   1. Deltagare manliga vid födseln:

      Deltagare som är män vid födseln är berättigade att delta om de samtycker till följande under studiens interventionsperiod och i minst 90 dagar (en spermatogenescykel) efter den sista dosen av studieintervention:

      • Avstå från att donera spermier

      PLUS antingen:

      • Avhålla sig från heterosexuellt samlag som deras föredragna och vanliga livsstil (avhålla sig på lång sikt och ihållande) och gå med på att förbli avhållsam.

      ELLER

      • Måste gå med på att använda preventivmedel enligt nedan: Gå med på att använda en manlig kondom och, om deras partner är en person som kan bli gravid och som inte är gravid för närvarande, bör de också informeras om fördelen för sin partner att använd en mycket effektiv preventivmetod när du har samlag, eftersom en kondom kan gå sönder eller läcka.

   2. Deltagare kvinnor vid födseln:

   En deltagare som var kvinna vid födseln är berättigad att delta om de inte är gravida eller ammar och ett av följande villkor gäller:

   • De är en PONCBP enligt definitionen i avsnitt 10.4 Preventivmedel och barriärvägledning.

   Utredaren ansvarar för granskning av sjukdomshistoria, menstruationshistoria/postmenopausal status och nyligen genomförd sexuell aktivitet för att minska risken för inkludering av en kvinna med en tidig oupptäckt graviditet.

   Informerat samtycke

6. Kan ge undertecknat informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i ICF och i protokollet.

Exklusions kriterier:

Medicinska tillstånd

1. Historik eller förekomst av kardiovaskulära, respiratoriska, lever-, njur-, GI-, endokrina, hematologiska eller neurologiska störningar som kan signifikant förändra absorption, metabolism eller eliminering av läkemedel; utgör en risk när studieinterventionen görs eller stör tolkningen av data.
2. Instabil leversjukdom kända gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar eller på annat sätt stabil kronisk leversjukdom enligt utredarens bedömning).
3. Känd historia av cirros med eller utan viral hepatit-saminfektion.
4. Historik med kliniskt relevant hepatit under de senaste 6 månaderna.
5. Patienter med kronisk hepatit B (HBsAg-positiv) infektion (se diagnostiska kriterier för HBV som beskrivs nedan och i studielaboratoriehandboken).
6. Har en historia av malign neoplasm (förutom definitivt behandlad icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen, som kan registreras när som helst) under de senaste 5 åren.
7. Kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom.
8. Ett ihållande halvliggande systoliskt blodtryck >150 mm Hg eller <90 mm Hg eller ett halvliggande diastoliskt blodtryck >95 mm Hg eller <50 mm Hg vid screening eller incheckning.
9. En vilopuls på <50 slag/min eller >100 slag/min när vitala tecken mäts vid screening eller incheckning. En HR från 100 bpm till 110 bpm kan kontrolleras på nytt med EKG eller vitala tecken inom upp till 2 timmar för att verifiera lämpligheten.
10. Ett otolkbart EKG eller någon betydande arytmi eller EKG-fynd som, enligt utredarens eller VH/GSK Medical Monitors åsikt, kommer att störa säkerheten för den enskilda deltagaren.
11. Avvikelser på screening-EKG är tillåtna för berättigandebestämning: QTcF > 450 msek., QRS > 120 msek, PR > 220 msek.
12. Någon historia av betydande underliggande psykiatrisk störning, enligt utredarens eller medicinska övervakarens åsikt; eller en klinisk bedömning av suicidalitet baserat på svaren på C-SSRS (Columbia Suicidality Scale). Deltagarnas historia av suicidalt beteende och/eller självmordstankar bör beaktas vid utvärdering av suicidrisk.
13. Alla anamnes på egentlig depression med eller utan suicidfunktioner, eller ångestsjukdomar som krävde medicinsk intervention såsom sjukhusvistelse eller annan slutenvård och/eller kronisk (>6 månader) öppenvård. Deltagare med andra tillstånd såsom anpassningsstörning eller dystymi som har krävt kortare medicinsk behandling (<6 månader) utan slutenvård och för närvarande är välkontrollerade kliniskt eller lösta kan övervägas för inträde efter diskussion och överenskommelse med VH/GSK Medical Monitor .
14. Alla redan existerande fysiska eller andra psykiatriska tillstånd som kan störa deltagarens förmåga att följa doseringsschemat och protokollutvärderingar eller som kan äventyra deltagarens säkerhet.
15. Aktuell eller kronisk historia av leversjukdom eller kända lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar).

16. Ett redan existerande tillstånd som kan störa normal gastrointestinala anatomi eller rörlighet i lever- och/eller njurfunktion, som kan störa absorptionen, metabolismen och/eller utsöndringen av studieinterventionerna eller göra deltagaren oförmögen att ta oral studieintervention.

    Tidigare/Samtidig terapi

17. Tidigare eller avsedd användning av receptfria eller receptbelagda läkemedel inom 7 dagar (eller 14 dagar om läkemedlet är en potentiell enzyminducerare) eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före dosering och under studiens varaktighet.
18. Användning av läkemedel med smalt terapeutiskt index som är substrat för P-gp eller CYP3A är inte tillåtet under studien.

19. Deltagare som får någon protokollförbjuden medicin och som inte vill eller kan byta till en alternativ medicin.

    Tidigare/Samtidig klinisk studieerfarenhet

20. Deltagande i den kliniska studien skulle resultera i förlust av blod eller blodprodukter på över 500 ml inom 56 dagar.
21. Exponering för mer än 4 nya kemiska enheter inom 12 månader före den första doseringsdagen.
22. Nuvarande inskrivning eller tidigare deltagande i en annan klinisk klinisk studie där en undersökningsintervention administrerats inom de senaste 28 dagarna, 5 halveringstider för testmedlet eller två gånger varaktigheten av testmedlets biologiska effekt.

23. Tidigare eller nuvarande registrering eller tidigare deltagande i tidigare delar av denna kliniska studie.

    Diagnostiska bedömningar

24. Positiv screening för klinisk studie av läkemedel/alkohol före inskrivning, inklusive tetrahydrocannabinol.
25. Positivt HIV fjärde generationens test.
26. Kotininnivåer i urin som tyder på rökning eller anamnes eller regelbunden användning av tobaks- eller nikotinhaltiga produkter inom 6 månader före screening och vid inläggning.
27. Varje akut laboratorieavvikelse vid screening, som skulle utesluta deltagarens deltagande i studien av en undersökningssubstans.
28. Alla verifierade laboratorieavvikelser av grad 4.
29. ALT >1,5 ULN eller totalt bilirubin >1,5 ULN. Deltagare med Gilberts syndrom kan inkluderas med total bilirubin >1,5xULN så länge som direkt bilirubin är <1,5xULN.
30. eGFR på <60 ml/min/1,73 m2 via CKD-EPI [Delgado, 2022].
31. Förekomst av HBsAg vid screening eller inom 3 månader före första dos av studieintervention.
32. Positivt testresultat för hepatit C-antikropp vid screening eller inom 3 månader före första dos av studieintervention.

33. Positivt hepatit C RNA-testresultat vid screening eller inom 3 månader före första dos av studieintervention.

    Andra uteslutningskriterier

34. Regelbunden alkoholkonsumtion inom 6 månader före den kliniska studien.
35. Regelbunden användning av kända droger, inklusive tetrahydrocannabinol.
36. Regelbunden användning av brännbara tobaksprodukter och icke-brännbara nikotintillförselsystem.
37. Känslighet för heparin eller heparin-inducerad trombocytopeni.
38. Känslighet för någon av studieinterventionerna, eller komponenter därav, eller läkemedel eller annan allergi som kontraindikerar deltagande i den kliniska studien.
39. Användning av produkter avsedda att behandla medicinska tillstånd som inte är godkända av den styrande hälsomyndigheten i ett visst land eller region.
40. För att bedöma eventuell påverkan på deltagares behörighet med avseende på säkerhet, måste utredaren hänvisa till IB och tillägg, godkända produktetiketter och/eller lokal förskrivningsinformation för detaljerad information om varningar, försiktighetsåtgärder, kontraindikationer, biverkningar, läkemedelsinteraktioner och andra betydande data som hänför sig till studieläkemedlen.