VH3739937 Étude de phase 1 à doses croissantes multiples (MAD) chez des volontaires sains, incluant la biodisponibilité relative (RBA), l'effet alimentaire facultatif (FE) et l'interaction médicamenteuse (DDI)

Critère d'intégration:

1. Les participants qui sont manifestement en bonne santé tel que déterminé par l'enquêteur ou une personne médicalement qualifiée sur la base d'une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, l'examen physique, les tests de laboratoire et la surveillance cardiaque (antécédents et ECG).

2. Des participants capables de comprendre et de se conformer aux exigences et aux calendriers du protocole, aux instructions et aux restrictions énoncées dans le protocole.

   Âge

3. Le participant doit être âgé de 18 à 55 ans inclus au moment de la signature du consentement éclairé.

   Poids

4. Poids corporel >=50,0 kg (110 lb) pour les hommes et >=45,0 kg (99 lb) pour les femmes, et IMC compris entre 18,5 et 32,0 kg/m2 (inclus).

   Sexe

5. Participants de sexe masculin à la naissance et participants de sexe féminin à la naissance :

   1. Participants de sexe masculin à la naissance :

      Les participants de sexe masculin à la naissance sont éligibles pour participer s'ils acceptent ce qui suit pendant la période d'intervention de l'étude et pendant au moins 90 jours (un cycle de spermatogenèse) après la dernière dose d'intervention de l'étude :

      • S'abstenir de donner du sperme

      PLUS soit :

      • S'abstenir de tout rapport hétérosexuel comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistante) et accepter de rester abstinent.

      OU

      • Doivent accepter d'utiliser la contraception comme détaillé ci-dessous : Accepter d'utiliser un préservatif masculin et, si leur partenaire est une personne capable de devenir enceinte et qui n'est pas actuellement enceinte, ils doivent également être informés des avantages pour leur partenaire de utilisez une méthode de contraception très efficace lors des rapports sexuels, car un préservatif peut se briser ou fuir.

   2. Participantes féminines à la naissance :

   Une participante qui était une femme à la naissance est éligible à participer si elle n'est pas enceinte ou si elle n'allaite pas et que l'une des conditions suivantes s'applique :

   • Il s'agit d'un PONCBP tel que défini dans la section 10.4 Contraception et conseils en matière de barrières.

   L'enquêteur est responsable de l'examen des antécédents médicaux, des antécédents menstruels/de l'état postménopausique et de l'activité sexuelle récente pour diminuer le risque d'inclusion d'une femme ayant une grossesse précoce non détectée.

   Consentement éclairé

6. Capable de donner un consentement éclairé signé, qui inclut le respect des exigences et restrictions énumérées dans l'ICF et dans le protocole.

Critère d'exclusion:

Les conditions médicales

1. Antécédents ou présence de troubles cardiovasculaires, respiratoires, hépatiques, rénaux, gastro-intestinaux, endocriniens, hématologiques ou neurologiques susceptibles d'altérer de manière significative l'absorption, le métabolisme ou l'élimination des médicaments ; constituant un risque lors de la réalisation de l'intervention de l'étude ou interférant avec l'interprétation des données.
2. Maladie hépatique instable, anomalies biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques ou une maladie hépatique chronique autrement stable selon l'évaluation de l'investigateur).
3. Antécédents connus de cirrhose avec ou sans co-infection par une hépatite virale.
4. Antécédents d'hépatite cliniquement pertinente au cours des 6 derniers mois.
5. Patients atteints d'une infection chronique par l'hépatite B (AgHBs positif) (voir les critères de diagnostic du VHB décrits ci-dessous et dans le manuel du laboratoire d'étude).
6. Avoir des antécédents de tumeur maligne (à l'exception d'un cancer de la peau non mélanome définitivement traité ou d'un carcinome in situ du col utérin, qui peut être inscrit à tout moment) au cours des 5 dernières années.
7. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative.
8. Une pression artérielle systolique en semi-décubitus dorsal > 150 mm Hg ou < 90 mm Hg ou une pression artérielle diastolique en semi-décubitus > 95 mm Hg ou < 50 mm Hg lors du dépistage ou de l'enregistrement.
9. Une FC au repos <50 bpm ou >100 bpm lorsque les signes vitaux sont mesurés lors du dépistage ou de l'enregistrement. Une FC de 100 bpm à 110 bpm peut être revérifiée par ECG ou par signes vitaux dans un délai maximum de 2 heures pour vérifier l'éligibilité.
10. Un ECG ininterprétable ou tout résultat d'arythmie ou d'ECG significatif qui, de l'avis de l'enquêteur ou du moniteur médical VH/GSK, interférera avec la sécurité de chaque participant.
11. Les anomalies sur l'ECG de dépistage sont autorisées pour la détermination de l'éligibilité : QTcF > 450 msec., QRS > 120 msec, PR > 220 msec.
12. Tout antécédent de trouble psychiatrique sous-jacent important, de l'avis de l'enquêteur ou du moniteur médical ; ou une évaluation clinique de la suicidalité basée sur les réponses au C-SSRS (Columbia Suicidality Scale). Les antécédents de comportement suicidaire et/ou d'idées suicidaires des participants doivent être pris en compte lors de l'évaluation du risque de suicide.
13. Tout antécédent de trouble dépressif majeur avec ou sans caractéristiques suicidaires, ou de troubles anxieux ayant nécessité une intervention médicale telle qu'une hospitalisation ou un autre traitement hospitalier et/ou un traitement ambulatoire chronique (> 6 mois). Les participants souffrant d'autres conditions telles qu'un trouble d'adaptation ou une dysthymie qui ont nécessité un traitement médical à plus court terme (<6 mois) sans traitement hospitalier et qui sont actuellement bien contrôlés cliniquement ou résolus peuvent être pris en compte pour l'entrée après discussion et accord avec le moniteur médical VH/GSK. .
14. Toute condition physique ou autre condition psychiatrique préexistante qui pourrait interférer avec la capacité du participant à se conformer au programme de dosage et aux évaluations du protocole ou qui pourrait compromettre la sécurité du participant.
15. Antécédents actuels ou chroniques de maladie hépatique ou d'anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques).

16. Une condition préexistante, qui pourrait interférer avec l'anatomie gastro-intestinale normale ou la motilité, la fonction hépatique et/ou rénale, qui pourrait interférer avec l'absorption, le métabolisme et/ou l'excrétion des interventions de l'étude ou rendre le participant incapable de prendre une intervention orale de l'étude.

    Thérapie antérieure/concomitante

17. Utilisation passée ou prévue de médicaments en vente libre ou sur ordonnance dans les 7 jours (ou 14 jours si le médicament est un inducteur enzymatique potentiel) ou 5 demi-vies (selon la période la plus longue) avant l'administration et pendant la durée de l'étude.
18. Utilisation de médicaments à index thérapeutique étroit qui sont des substrats de la P-gp ou du CYP3A ne sont pas autorisés pendant l'étude.

19. Les participants recevant des médicaments interdits par le protocole et qui ne veulent pas ou ne peuvent pas passer à un autre médicament.

    Expérience d’études cliniques antérieures/concurrentielles

20. La participation à l'étude clinique entraînerait une perte de sang ou de produits sanguins supérieure à 500 ml dans un délai de 56 jours.
21. Exposition à plus de 4 nouvelles entités chimiques dans les 12 mois précédant le premier jour de prise.
22. Inscription actuelle ou participation antérieure à une autre étude clinique expérimentale dans laquelle une intervention expérimentale a été administrée au cours des 28 derniers jours, 5 demi-vies de l'agent d'essai ou deux fois la durée de l'effet biologique de l'agent d'essai.

23. Inscription passée ou actuelle ou participation passée à des parties antérieures de cette étude clinique.

    Évaluations diagnostiques

24. Dépistage positif des médicaments/alcool dans l'étude clinique de pré-inscription, y compris le tétrahydrocannabinol.
25. Test VIH positif de quatrième génération.
26. Taux de cotinine urinaire indiquant un tabagisme ou des antécédents ou une utilisation régulière de produits contenant du tabac ou de la nicotine dans les 6 mois précédant le dépistage et à l'admission.
27. Toute anomalie aiguë de laboratoire lors du dépistage, qui empêcherait la participation du participant à l'étude d'un composé expérimental.
28. Toute anomalie vérifiée en laboratoire de grade 4.
29. ALT > 1,5 LSN ou bilirubine totale > 1,5 LSN. Les participants atteints du syndrome de Gilbert peuvent être inclus avec une bilirubine totale > 1,5 x LSN tant que la bilirubine directe est < 1,5 x LSN.
30. DFGe <60 mL/min/1,73 m2 via CKD-EPI [Delgado, 2022].
31. Présence de l'AgHBs lors du dépistage ou dans les 3 mois précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
32. Résultat positif du test d'anticorps contre l'hépatite C lors du dépistage ou dans les 3 mois précédant la première dose de l'intervention de l'étude.

33. Résultat positif du test d'ARN de l'hépatite C lors du dépistage ou dans les 3 mois précédant la première dose de l'intervention de l'étude.

    Autres critères d'exclusion

34. Consommation régulière d'alcool dans les 6 mois précédant l'étude clinique.
35. Utilisation régulière de drogues connues, dont le tétrahydrocannabinol.
36. Utilisation régulière de produits du tabac combustibles et de systèmes d'administration de nicotine non combustibles.
37. Sensibilité à l'héparine ou thrombocytopénie induite par l'héparine.
38. Sensibilité à l'une des interventions de l'étude, ou à ses composants, ou à un médicament ou à une autre allergie qui contre-indique la participation à l'étude clinique.
39. Utilisation de tout produit destiné à traiter des conditions médicales qui ne sont pas approuvées par l'autorité sanitaire en vigueur dans un pays ou une région donné.
40. Pour évaluer tout impact potentiel sur l'éligibilité des participants en ce qui concerne la sécurité, l'enquêteur doit se référer à l'IB et aux suppléments, aux étiquettes des produits approuvés et/ou aux informations de prescription locales pour obtenir des informations détaillées concernant les avertissements, les précautions, les contre-indications, les EI, les interactions médicamenteuses et autres. données significatives concernant les médicaments à l’étude.