VH3739937 Исследование фазы 1 многократного возрастания дозы (MAD) на здоровых добровольцах, включая относительную биодоступность (RBA), необязательный пищевой эффект (FE) и лекарственное взаимодействие (DDI)

Критерии включения:

1. Участники, которые явно здоровы по определению исследователя или уполномоченного лица с медицинской квалификацией на основе медицинского обследования, включая историю болезни, физическое обследование, лабораторные анализы и кардиомониторинг (история болезни и ЭКГ).

2. Участники, которые могут понимать и соблюдать требования протокола и расписания, инструкции и ограничения, установленные протоколом.

   Возраст

3. Возраст участника должен быть от 18 до 55 лет включительно на момент подписания информированного согласия.

   Масса

4. Масса тела >=50,0 кг (110 фунтов) для мужчин и >=45,0 кг (99 фунтов) для женщин и ИМТ в пределах от 18,5 до 32,0 кг/м2 (включительно).

   Секс

5. Участники мужского пола при рождении и участники женского пола при рождении:

   1. Участники мужского пола при рождении:

      Участники мужского пола при рождении имеют право на участие, если они согласны со следующим во время периода исследования и в течение как минимум 90 дней (цикл сперматогенеза) после последней дозы исследуемого вмешательства:

      • Воздержитесь от сдачи спермы.

      ПЛЮС либо:

      • Воздерживаться от гетеросексуальных контактов как своего предпочтительного и обычного образа жизни (воздерживаться на долгосрочной и постоянной основе) и соглашаться воздерживаться.

      ИЛИ

      • Должен дать согласие на использование противозачаточных средств, как описано ниже: Согласиться использовать мужской презерватив, и, если его партнером является человек, способный забеременеть, но в настоящее время не беременный, его также следует проинформировать о пользе использования мужского презерватива. используйте высокоэффективный метод контрацепции при половом акте, так как презерватив может порваться или протечь.

   2. Участники женского пола при рождении:

   Участница, которая при рождении была женщиной, имеет право на участие, если она не беременна и не кормит грудью/грудью, и применяется одно из следующих условий:

   • Они относятся к PONCBP, как определено в Разделе 10.4. Рекомендации по контрацепции и барьерным средствам.

   Исследователь несет ответственность за изучение истории болезни, менструального анамнеза/статуса постменопаузы и недавней сексуальной активности, чтобы снизить риск включения в исследование женщины с невыявленной на ранних сроках беременностью.

   Информированное согласие

6. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в МКФ и протоколе.

Критерий исключения:

Медицинские условия

1. В анамнезе или наличие сердечно-сосудистых, респираторных, печеночных, почечных, желудочно-кишечных, эндокринных, гематологических или неврологических нарушений, способных значительно изменить всасывание, метаболизм или выведение лекарств; представляющие риск при принятии вмешательства в исследование или вмешательстве в интерпретацию данных.
2. Нестабильное заболевание печени, известные нарушения желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре или иного стабильного хронического заболевания печени по оценке исследователя).
3. Известная история цирроза печени с коинфекцией вирусного гепатита или без нее.
4. Клинически значимый гепатит в анамнезе в течение последних 6 месяцев.
5. Пациенты с хроническим гепатитом B (HBsAg-положительный) (см. диагностические критерии HBV, описанные ниже и в руководстве по исследовательской лаборатории).
6. Иметь в анамнезе злокачественные новообразования (за исключением немеланомного рака кожи или карциномы in situ шейки матки, которые можно зарегистрировать в любое время) в течение последних 5 лет.
7. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание.
8. Устойчивое систолическое артериальное давление в полулежачем положении >150 мм рт. ст. или <90 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление в полулежачем положении >95 мм рт. ст. или <50 мм рт. ст. при скрининге или регистрации.
9. ЧСС в состоянии покоя <50 уд/мин или >100 уд/мин при измерении жизненно важных показателей во время скрининга или регистрации. Для подтверждения соответствия критериям ЧСС от 100 до 110 ударов в минуту можно повторно проверить с помощью ЭКГ или показателей жизнедеятельности в течение 2 часов.
10. Неинтерпретируемая ЭКГ или любая значительная аритмия или результат ЭКГ, которые, по мнению исследователя или медицинского монитора VH/GSK, будут мешать безопасности отдельного участника.
11. Для определения соответствия допускаются отклонения на скрининговой ЭКГ: QTcF > 450 мс, QRS > 120 мс, PR > 220 мс.
12. Любая история значительного психического расстройства, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя; или клиническая оценка суицидальности на основе ответов по шкале C-SSRS (Колумбийская шкала суицидальности). При оценке риска самоубийства следует учитывать историю суицидального поведения и/или суицидальных мыслей участников.
13. Любое большое депрессивное расстройство с суицидальными признаками или без них или тревожные расстройства, потребовавшие медицинского вмешательства, такого как госпитализация или другое стационарное лечение и/или хроническое (>6 месяцев) амбулаторное лечение. Участники с другими состояниями, такими как расстройство адаптации или дистимия, которым потребовалась краткосрочная медикаментозная терапия (<6 месяцев) без стационарного лечения и в настоящее время находятся под хорошим клиническим контролем или разрешены, могут быть рассмотрены для участия после обсуждения и согласования с медицинским монитором VH/GSK. .
14. Любое ранее существовавшее физическое или другое психическое состояние, которое может помешать участнику соблюдать график дозирования и оценки протокола или которое может поставить под угрозу безопасность участника.
15. Текущее или хроническое заболевание печени в анамнезе или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных желчных камней).

16. Ранее существовавшее состояние, которое может нарушить нормальную анатомию желудочно-кишечного тракта или моторику печени и/или почек, которое может помешать всасыванию, метаболизму и/или выведению исследуемых препаратов или сделать участника неспособным принимать пероральные исследуемые препараты.

    Предыдущая/сопутствующая терапия

17. Прошлое или предполагаемое использование безрецептурных или рецептурных препаратов в течение 7 дней (или 14 дней, если препарат является потенциальным индуктором ферментов) или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до приема дозы и в течение всего исследования.
18. Во время исследования не разрешается использовать препараты с узким терапевтическим индексом, являющиеся субстратами P-gp или CYP3A.

19. Участники, получающие какие-либо лекарства, запрещенные протоколом, и которые не хотят или не могут перейти на альтернативное лекарство.

    Опыт предшествующих/параллельных клинических исследований

20. Участие в клиническом исследовании может привести к потере крови или продуктов крови более 500 мл в течение 56 дней.
21. Воздействие более чем 4 новых химических веществ в течение 12 месяцев до первого дня приема.
22. Текущее участие или прошлое участие в другом исследовательском клиническом исследовании, в котором исследуемое вмешательство проводилось в течение последних 28 дней, 5 периодов полураспада тестируемого агента или удвоенной продолжительности биологического действия тестируемого агента.

23. Прошлый или текущий набор или участие в предыдущих частях этого клинического исследования.

    Диагностические оценки

24. Положительный результат скрининга на наркотики/алкоголь перед включением в клиническое исследование, включая тетрагидроканнабинол.
25. Положительный тест на ВИЧ четвертого поколения.
26. Уровни котинина в моче свидетельствуют о курении, анамнезе или регулярном употреблении табачных или никотинсодержащих продуктов в течение 6 месяцев до скрининга и при поступлении.
27. Любые острые лабораторные отклонения во время скрининга, которые исключают участие участника в исследовании исследуемого соединения.
28. Любые подтвержденные лабораторные отклонения 4 степени.
29. АЛТ >1,5 ВГН или общий билирубин >1,5 ВГН. Участники с синдромом Жильбера могут быть включены с общим билирубином >1,5xULN, при условии, что прямой билирубин <1,5xULN.
30. рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 через CKD-EPI [Дельгадо, 2022].
31. Наличие HBsAg при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого вмешательства.
32. Положительный результат теста на антитела к гепатиту С при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого вмешательства.

33. Положительный результат теста на РНК гепатита С при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого вмешательства.

    Другие критерии исключения

34. Регулярное употребление алкоголя в течение 6 месяцев до клинического исследования.
35. Регулярное употребление известных наркотиков, вызывающих злоупотребление, включая тетрагидроканнабинол.
36. Регулярное употребление горючих табачных изделий и негорючих систем доставки никотина.
37. Чувствительность к гепарину или гепарин-индуцированная тромбоцитопения.
38. Чувствительность к любому из исследуемых вмешательств или его компонентам, а также аллергия на лекарственный препарат или другая аллергия, которая противопоказана к участию в клиническом исследовании.
39. Использование любых продуктов, предназначенных для лечения заболеваний, которые не одобрены руководящими органами здравоохранения в данной стране или регионе.
40. Чтобы оценить любое потенциальное влияние на право участия участника в отношении безопасности, исследователь должен обратиться к IB и добавкам, утвержденным этикеткам продуктов и / или местной информации о рецептах для получения подробной информации о предупреждениях, мерах предосторожности, противопоказаниях, побочных эффектах, взаимодействии лекарств и других важные данные, относящиеся к исследуемым препаратам.