AlpeliSib 联合 PembroLizumab 在转移性乳腺癌或黑色素瘤患者中的 Ib 期研究 (SELENA)

纳入标准：

1. 患者必须年满 18 岁。
2. 患者必须愿意并且能够提供知情同意。
3. 在剂量递增中，患者必须有组织学记录的局部晚期、不可切除或转移性黑色素瘤或 TNBC，这些肿瘤或 TNBC 在已知可延长生存期的治疗中取得进展，或者没有标准治疗可用或拒绝此类治疗。 不需要存在活动性脑转移。 具有如下定义的活动性转移的患者可能符合剂量递增的条件。

4. 在剂量扩展中，患者必须有组织学记录的局部晚期、不可切除或转移性黑色素瘤或 TNBC，这些肿瘤或 TNBC 在已知可延长生存期的治疗中取得进展，或者没有标准治疗可用或拒绝此类治疗。

   1. 接受基于抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 的治疗方案后病情出现进展的无脑转移的黑色素瘤患者。
   2. 患有活动性且未经治疗的脑转移的黑色素瘤患者，在接受基于抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 的治疗后病情出现进展。
   3. 患有未治疗的活动性脑转移的 TNBC 患者（定义为 ER <1%，HER2 0、1+、2+，荧光原位杂交阴性）。 无需事先接受抗 PD-1/抗 PD-L1 治疗。

5. 所有患者必须在过去 28 天内接受过脑部磁共振成像 (MRI) 扫描，以确认以下队列的资格：

   1. 剂量递增和剂量扩展队列 1：经组织学证实的晚期黑色素瘤患者中确认不存在未经治疗的脑转移。 先前的脑转移手术必须在研究治疗开始前至少 4 周完成，全脑放射治疗必须在研究治疗开始前至少 3 周完成，立体定向放射外科手术必须在研究治疗前 7 天内完成引发。
   2. 剂量递增和剂量扩展第 2 组和第 3 组：至少有一个已确认的可测量的未治疗脑病灶长轴≥ 0.5 cm 且 < 3.0 cm。
6. 具有基于 RECIST v1.1 的可测量疾病。
7. 具有表 2 中定义的足够的器官功能：
8. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1（附录 4）。
9. 预期寿命至少为 12 周。
10. 能够吞咽并保留口服药物。
11. 在剂量扩展中，患有 EC 疾病的患者必须愿意在治疗前以及研究治疗期间的至少一个时间点提供来自新获得的、安全可及的核心或切除活检病变的组织。 在研究的剂量递增部分中，相关活检是可选的。 新获得的活检被定义为在第 1 天开始研究治疗之前 6 周（42 天）内获得的样本，且未干预全身治疗。
12. 育龄妇女 (WOCBP) 应在接受第一剂研究治疗前 72 小时内进行尿妊娠试验阴性。 如果尿检呈阳性或无法确诊为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

13. Alpelisib 和 pembrolizumab 给孕妇服用时可能会对胎儿造成伤害。 因此，WOCBP 必须同意从筛选时到最后一次研究治疗剂量后 4 个月内使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）。 请参阅 MD 安德森癌症中心 (MDACC) 机构政策 # CLN1114 的妊娠评估政策。 这包括从月经开始到 55 岁之间的所有女性患者，除非患者提出适用的排除因素，例如以下之一：

    1. 绝经后（连续≥12个月没有月经）
    2. 子宫切除术或双侧输卵管卵巢切除术史
    3. 卵巢功能衰竭（促卵泡激素和雌二醇处于更年期范围并接受过全盆腔放射治疗）
    4. 双侧输卵管结扎或其他绝育手术史
14. 批准的节育方法如下：激素避孕（即避孕药、注射、埋植剂、透皮贴剂、阴道环）、宫内节育器、输卵管结扎或子宫切除术、患者/伴侣输精管结扎术后、植入式或注射式避孕药以及避孕套加杀精剂。 在整个研究期间和研究治疗清除期内不进行性活动是可接受的做法；然而，周期性禁欲、安全期法和戒断法并不是可接受的节育方法。 如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
15. 具有生育能力的男性患者必须同意从筛查时到最后一次研究治疗后 4 个月内采取适当的避孕措施。

排除标准：

1. 有以下自身免疫性疾病史或活动性自身免疫性疾病史：炎症性肠病史、症状性疾病史（例如类风湿性关节炎、系统性进行性硬化症[硬皮病]、系统性红斑狼疮、自身免疫性血管炎[例如韦格纳肉芽肿]）、运动障碍被认为是自身免疫性起源的神经病（例如，吉兰-巴利综合征和重症肌无力），或自身免疫性甲状腺炎病史（如果患者当前的甲状腺疾病经过替代或其他药物治疗且病情稳定，则可能符合资格）。
2. 在过去 6 个月内有活动性感染或患有严重的一般健康状况（例如血管意外）。
3. 先前的抗癌治疗或入组时先前服用的药物引起的任何未解决的 > 1 级毒性（根据 CTCAE v5.0），脱发和 2 级贫血（如果血红蛋白 > 9 g/dL）除外。 注意：如果患者接受了大手术，则在开始研究治疗之前，他/她必须从干预引起的毒性和/或并发症中充分恢复。
4. 在开始研究治疗前 2 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）接受化疗或放疗的患者。
5. 存在任何可能改变吸收的临床上显着的胃肠道异常或其他病症（例如溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术，例如吸收不良综合征或胃或大肠切除术）根据研究者的判断，确定小肠的一部分。
6. 入组前 14 天内曾接受过重大手术。
7. 严重或不受控制的全身性疾病的证据（例如，不稳定或失代偿的呼吸系统、肝脏、肾脏或心脏病）。
8. 确诊为 I 型糖尿病或未控制的 II 型糖尿病（基于空腹血糖和 HbA1c [参见纳入标准 #4]）。
9. 筛查后 1 年内有急性胰腺炎病史或既往有慢性胰腺炎病史。
10. 严重皮肤反应史，如 SJS、多形红斑 (EM)、TEN，或伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应 (DRESS)。
11. 根据一式三份 12 导联心电图 (ECG) 的平均值，筛选时使用 Fridericia 公式得出的平均静息 QTc 间期男性 > 450 毫秒，女性 > 470 毫秒，或有先天性长 QT 综合征病史或患有先天性长 QT 综合征的患者 QTc > 480 毫秒束支传导阻滞。

12. 心血管风险的病史或证据，包括以下任何一项：

    1. 入组前 6 个月内有心肌梗死、急性冠脉综合征（包括不稳定心绞痛）、冠状动脉成形术、支架置入术或旁路移植术病史。
    2. 纽约心脏协会功能分类系统定义的 III 级或 IV 级心力衰竭。
    3. 已知左心室射血分数 < 50%。
    4. 已知心脏转移。

13. 高血压控制不佳（定义为收缩压≥150 mmHg 或舒张压>100 mmHg，基于大约 2 分钟间隔进行的三次测量的平均值）。

    注意：如果在入组前 30 天或以上开始或调整抗高血压药物，则允许这样做。

14. 对于具有活动性脑转移的剂量扩展队列 2 和 3：

    1. 患者在筛查脑部 MRI 时不得出现以下任何情况：

       • 任何未经治疗的脑部病变大小 > 3.0 厘米。
       • 任何被认为需要立即局部治疗的脑部病变，包括（但不限于）解剖部位的病变，其尺寸增加或可能与治疗相关的水肿可能对患者构成风险（例如，脑干病变）。 接受此类病变局部治疗的患者可能仍有资格参加该研究。

    2. 持续使用全身性皮质类固醇来控制脑转移症状，地塞米松（或等效物）每日总剂量> 4 mg。

       • 尽管进行了中枢神经系统定向治疗，但控制不佳（> 1次/周）全身性或复杂的部分性癫痫发作，或由于脑转移而出现神经系统进展的表现。
15. 有需要类固醇的（非传染性）肺炎病史或当前患有肺炎。
16. 有任何可能混淆试验结果、干扰患者在整个试验期间参与或不符合患者最佳利益的任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，根据治疗研究者的意见。
17. 已知患有精神疾病或药物滥用疾病，治疗医生或主要研究者 (PI) 认为这些疾病会干扰对试验要求的配合。
18. 已知乙型或丙型肝炎病史或人类免疫缺陷病毒检测呈阳性。

19. 在计划开始研究治疗后 30 天内已接种活疫苗。

    注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许注射；允许接种 COVID-19 疫苗；然而，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，是不允许的。

20. 当前使用的任何禁用药物或研究期间的预期需求（参见第 5.5.2 节）。
21. 过敏反应史归因于与阿培利西和派姆单抗具有相似化学或生物成分的化合物。
22. 怀孕或哺乳。