Ib fázisú AlpeliSib vizsgálata PEmbroLizumabbal metasztatikus emlőrákos vagy melanómás betegeknél (SELENA)

Bevételi kritériumok:

1. A betegeknek 18 éves vagy idősebbnek kell lenniük.
2. A betegeknek hajlandónak és képesnek kell lenniük tájékozott beleegyezés megadására.
3. A dózisemelés során a betegeknek szövettanilag dokumentált, lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus melanomával vagy TNBC-vel kell rendelkezniük, amely olyan kezelések hatására haladt előre, amelyekről ismert, hogy meghosszabbítják a túlélést, vagy amelyekre nem áll rendelkezésre standard kezelés, vagy elutasították az ilyen kezelést. Aktív agyi metasztázisok jelenléte nem szükséges. Az alábbiakban meghatározott aktív metasztázisokkal rendelkező betegek részt vehetnek a dózisemelésben.

4. A dóziskiterjesztés során a betegeknek szövettanilag dokumentált, lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus melanomával vagy TNBC-vel kell rendelkezniük, amely olyan kezelések hatására haladt előre, amelyekről ismert, hogy meghosszabbítják a túlélést, vagy amelyekre nem áll rendelkezésre standard kezelés, vagy elutasították az ilyen kezelést.

   1. Agyi áttétekkel nem rendelkező melanómás betegek, akik anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 alapú kezelési rend szerint haladtak előre.
   2. Aktív és kezeletlen agyi metasztázisokkal rendelkező melanómás betegek, akik anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 alapú kezelési rend szerint haladtak előre.
   3. Aktív, kezeletlen agyi metasztázisokkal rendelkező TNBC-betegek (definíció szerint ER <1%, HER2 0, 1+, 2+, és in situ hibridizáció negatívak). Előzetes anti-PD-1/anti-PD-L1 kezelés nem szükséges.

5. Minden betegnek agyi mágneses rezonancia képalkotáson (MRI) kellett átesnie az elmúlt 28 napban, hogy megbizonyosodjon arról, hogy jogosult-e a következő csoportokra:

   1. Dózisemelés és dózisnövelés 1. kohorsz: A kezeletlen agyi metasztázisok igazolt hiánya szövettanilag igazolt előrehaladott melanomában szenvedő betegeknél. Az agyi áttétek miatti műtétet legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt be kell fejezni, a teljes agy sugárkezelését legalább 3 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt, és a sztereotaktikus sugársebészetet a vizsgálati kezelés előtt 7 napon belül be kell fejezni. beavatás.
   2. Dózisemelés és dóziskiterjesztés 2. és 3. kohorsz: Legalább egy mérhető, ≥ 0,5 cm-es és < 3,0 cm-es, kezeletlen agykárosodás a leghosszabb tengelyen.
6. Mérhető betegsége van a RECIST v1.1 alapján.
7. A 2. táblázatban meghatározott megfelelő szervműködéssel rendelkezik:
8. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1 (4. melléklet).
9. Várható élettartama legalább 12 hét.
10. Képes lenyelni és megtartani a szájon át beadott gyógyszert.
11. A dóziskiterjesztés során az EK-betegségben szenvedő betegeknek hajlandónak kell lenniük arra, hogy szövetet adjanak egy újonnan nyert, biztonságosan hozzáférhető mag- vagy kivágási biopsziás elváltozásból a kezelés előtt és legalább egy időpontban a vizsgálati kezelés alatt. A korrelatív biopszia nem kötelező a vizsgálat dózisemelési részében. Az újonnan kapott biopsziát olyan mintának tekintjük, amelyet legfeljebb 6 héttel (42 nappal) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt, az 1. napon vettek be közbeiktatott szisztémás terápia nélkül.
12. Fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív vizelet terhességi tesztet kell végezni a vizsgálati kezelés első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.

13. Az alpeliszib és a pembrolizumab magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják be. Ezért a WOCBP-nek bele kell egyeznie a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmazásába a szűréstől a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 4 hónapig. Tekintse meg az MD Anderson Cancer Center (MDACC) CLN1114 számú intézményi szabályzatát a terhesség értékelésére vonatkozó szabályzatról. Ez magában foglalja az összes nőbeteget a menstruáció kezdete és 55 éves kora között, kivéve, ha a betegnél olyan kizáró tényező áll fenn, mint például az alábbiak egyike:

    1. Postmenopauzális (nincs menstruáció ≥ 12 egymást követő hónapban)
    2. Histerectomia vagy kétoldali salpingo-oophorectomia anamnézisében
    3. Petefészek-elégtelenség (tüszőstimuláló hormon és ösztradiol a menopauzás tartományban, és teljes kismedencei sugárkezelésben részesültek)
    4. Kétoldali petevezeték lekötés vagy más műtéti sterilizációs eljárás anamnézisében
14. A fogamzásgátlás jóváhagyott módszerei a következők: hormonális fogamzásgátlás (azaz fogamzásgátló tabletták, injekció, implantátum, transzdermális tapasz, hüvelygyűrű), méhen belüli eszköz, petevezeték lekötés vagy méheltávolítás, páciens/partner vazektómia után, beültethető vagy injekciós fogamzásgátlók és óvszer plusz spermicid. A szexuális tevékenység mellőzése a vizsgálat teljes időtartama alatt és a vizsgálati kezelés kimosási időszaka alatt elfogadható gyakorlat; azonban a periodikus absztinencia, a ritmusmódszer és a megvonási módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
15. A fogamzóképes korú partnerrel rendelkező férfibetegeknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a szűréstől a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 4 hónapig.

Kizárási kritériumok:

1. Anamnézisében szerepel vagy aktív autoimmun betegsége van, az alábbiak szerint: gyulladásos bélbetegség, tüneti betegség (pl. rheumatoid arthritis, szisztémás progresszív szklerózis [scleroderma], szisztémás lupus erythematosus, autoimmun vasculitis [pl. Wegener granulomatosis]), motoros autoimmun eredetű neuropátia (pl. Guillain-Barré szindróma és myasthenia gravis), vagy a kórtörténetben szereplő autoimmun pajzsmirigygyulladás (a betegek akkor lehetnek alkalmasak, ha jelenlegi pajzsmirigy-rendellenességüket helyettesítő vagy más orvosi terápiával kezelik és stabilizálják).
2. Aktív fertőzése van, vagy súlyos általános egészségügyi állapota(i) volt (például érrendszeri baleset) az elmúlt 6 hónapban.
3. Bármilyen megoldatlan > 1. fokozatú toxicitás (a CTCAE v5.0 szerint) korábbi rákellenes kezelésből vagy korábban alkalmazott szerből a beiratkozáskor, kivéve az alopecia és a 2. fokozatú vérszegénység (ha a hemoglobin > 9 g/dl). Megjegyzés: Ha a betegen jelentős műtétet hajtottak végre, akkor a vizsgálati kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
4. Azok a betegek, akik kemoterápiát vagy sugárterápiát kaptak a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 héten belül).
5. Bármilyen klinikailag jelentős gasztrointesztinális rendellenesség vagy egyéb állapot(ok) (pl. fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar vagy vékonybél reszekció), amelyek megváltoztathatják a felszívódást, mint például felszívódási zavar vagy jelentős gyomorreszekció a vékonybél egy részét a vizsgáló belátása szerint.
6. Korábbi nagy műtét a beiratkozást megelőző 14 napon belül.
7. Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegség (pl. instabil vagy kompenzálatlan légúti, máj-, vese- vagy szívbetegség) bizonyítéka.
8. Az I-es típusú vagy kontrollálatlan II-es típusú diabetes mellitus megállapított diagnózisa (éhgyomri vércukorszint és HbA1c alapján [lásd a 4. felvételi kritériumot]).
9. Akut hasnyálmirigy-gyulladás az anamnézisben a szűrést követő 1 éven belül, vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás a kórtörténetében.
10. Súlyos bőrreakció, például SJS, erythema multiforme (EM), TEN vagy gyógyszerreakció eosinophiliával és szisztémás tünetekkel (DRESS) a kórtörténetben.
11. Háromszori 12 elvezetéses elektrokardiogram (EKG) átlaga alapján, az átlagos nyugalmi QTc-intervallum a Fridericia-képlet szerint > 450 msec férfiaknál és > 470 msec nőknél a szűrés során, vagy a kórelőzményében veleszületett hosszú QT-szindróma vagy QTc > 480 msec. egy köteg ágblokk.

12. A szív- és érrendszeri kockázat kórtörténete vagy bizonyítéka, beleértve a következők bármelyikét:

    1. Szívinfarktus, akut koszorúér-szindrómák (beleértve az instabil anginát is), coronaria angioplasztika, stentelés vagy bypass graft a kórelőzményben a felvételt megelőző 6 hónapon belül.
    2. III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség a New York Heart Association funkcionális osztályozási rendszere szerint.
    3. Ismert bal kamrai ejekciós frakció < 50%.
    4. Ismert szívmetasztázisok.

13. Gyengén kontrollált magas vérnyomás (a definíció szerint a szisztolés vérnyomás ≥150 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás >100 Hgmm, három, körülbelül 2 perces időközönként végzett mérés átlaga alapján).

    Megjegyzés: A vérnyomáscsökkentő gyógyszer(ek) beindítása vagy módosítása megengedett, ha az a felvétel előtt 30 vagy több nappal megtörténik.

14. Az aktív agyi metasztázisokkal rendelkező 2. és 3. kohorsz dózisnöveléséhez:

    1. A szűrő agyi MRI-n a betegek nem rendelkezhetnek az alábbiak közül:

       • 3,0 cm-nél nagyobb méretű kezeletlen agyi elváltozások.
       • Bármilyen agyi elváltozás, amelyről úgy gondolják, hogy azonnali helyi terápiát igényel, beleértve (de nem kizárólagosan) az anatómiai hely elváltozását, ahol a méret növekedése vagy a kezeléssel összefüggő esetleges ödéma kockázatot jelenthet a betegre (pl. agytörzsi elváltozások). Azok a betegek, akik ilyen elváltozások miatt helyi kezelésen esnek át, továbbra is jogosultak lehetnek a vizsgálatra.

    2. Szisztémás kortikoszteroidok folyamatos alkalmazása az agyi metasztázisok tüneteinek szabályozására 4 mg-nál nagyobb dexametazon (vagy azzal egyenértékű) napi összdózis mellett.

       • Gyengén kontrollált (> 1/hét) generalizált vagy összetett parciális rohamok, vagy agyi metasztázisok miatti neurológiai progresszió megnyilvánulása, a központi idegrendszerre irányított terápia ellenére.
15. Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása volt, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladás.
16. Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja a beteg részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll a páciens érdekeit a részvétel érdekében, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
17. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-visszaélési zavara, amely a kezelőorvos vagy a vizsgálatvezető (PI) véleménye szerint megzavarná a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
18. Hepatitis B vagy C ismert kórelőzménye vagy pozitív teszt humán immunhiány vírusra.

19. Élő vakcinát kapott a vizsgálati kezelés tervezett kezdetétől számított 30 napon belül.

    Megjegyzés: Az injekciós beadásra szánt szezonális influenza vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; A COVID-19 oltások megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.

20. Bármely tiltott gyógyszer(ek) jelenlegi felhasználása vagy várható szükséglete a vizsgálat során (lásd az 5.5.2. szakaszt).
21. Allergiás reakciók, amelyek az alpeliszibhez és a pembrolizumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdoníthatók.
22. Terhes vagy szoptató.