Фаза Ib исследования алпелисиба с пембролизумабом у пациентов с метастатическим раком молочной железы или меланомой А (SELENA)

Критерии включения:

1. Пациенты должны быть старше 18 лет.
2. Пациенты должны быть готовы и способны дать информированное согласие.
3. При повышении дозы пациенты должны иметь гистологически подтвержденную местно-распространенную, неоперабельную или метастатическую меланому или ТНРМЖ, прогрессировавшую на фоне лечения, которое, как известно, продлевает выживаемость или для которого стандартное лечение недоступно, или отказались от такого лечения. Наличие активных метастазов в головной мозг не обязательно. Пациенты с активными метастазами, как определено ниже, могут иметь право на повышение дозы.

4. При увеличении дозы пациенты должны иметь гистологически подтвержденную местно-распространенную, неоперабельную или метастатическую меланому или ТНРМЖ, прогрессировавшую на фоне лечения, которое, как известно, продлевает выживаемость, или для которого не существует стандартного лечения, или отказались от такого лечения.

   1. Пациенты с меланомой без метастазов в головной мозг, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на основе режима анти-PD-1 или анти-PD-L1.
   2. Пациенты с меланомой с активными и нелеченными метастазами в головной мозг, у которых прогрессирование заболевания происходит на основе режима анти-PD-1 или анти-PD-L1.
   3. Пациенты с ТНРМЖ (определяемые как ER <1%, HER2 0, 1+, 2+ и отрицательная флуоресценция in situ гибридизации) с активными нелеченными метастазами в головной мозг. Предварительное лечение анти-PD-1/анти-PD-L1 не требуется.

5. Все пациенты должны были пройти магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга в течение предыдущих 28 дней, чтобы подтвердить право на участие в следующих когортах:

   1. Повышение дозы и расширение дозы. Когорта 1: Подтвержденное отсутствие нелеченых метастазов в головной мозг у пациентов с гистологически подтвержденной распространенной меланомой. Предыдущая операция по поводу метастазов в головной мозг должна быть завершена как минимум за 4 недели до начала исследуемого лечения, лучевая терапия всего мозга должна быть завершена как минимум за 3 недели до начала исследуемого лечения, а стереотаксическая радиохирургия должна быть завершена в течение 7 дней до исследуемого лечения. инициация.
   2. Повышение дозы и расширение дозы. Когорты 2 и 3: по крайней мере одно поддающееся измерению нелеченое поражение головного мозга размером ≥ 0,5 см и < 3,0 см по самой длинной оси.
6. Имеет измеримое заболевание на основе RECIST v1.1.
7. Имеет адекватную функцию органа, как определено в Таблице 2:
8. Имеет статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (Приложение 4).
9. Продолжительность жизни не менее 12 недель.
10. Способен глотать и сохранять принимаемые перорально лекарства.
11. При увеличении дозы пациенты с заболеванием ЕС должны быть готовы предоставить ткань из вновь полученного, безопасно доступного очага или очага эксцизионной биопсии перед лечением и, по крайней мере, в один момент времени во время лечения исследуемым препаратом. Корреляционная биопсия будет необязательной на этапе исследования, связанного с повышением дозы. Вновь полученная биопсия определяется как образец, полученный за 6 недель (42 дня) до начала исследуемого лечения в первый день без вмешательства в системную терапию.
12. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче в течение 72 часов до приема первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или отрицательный результат не может быть подтвержден, потребуется сывороточный тест на беременность.

13. Алпелисиб и пембролизумаб могут нанести вред плоду при назначении беременной женщине. Таким образом, WOCBP должен согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) с момента скрининга до 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. См. Институциональную политику № CLN1114 онкологического центра MD Anderson (MDACC). Сюда входят все пациентки женского пола в возрасте от начала менструации до 55 лет, если только у пациентки нет применимого исключающего фактора, такого как один из следующих:

    1. Постменопауза (отсутствие менструаций в течение ≥ 12 месяцев подряд)
    2. Гистерэктомия или двусторонняя сальпингоофорэктомия в анамнезе
    3. Овариальная недостаточность (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в период менопаузы и лучевая терапия всего таза)
    4. История двусторонней перевязки маточных труб или другой хирургической процедуры стерилизации.
14. К разрешенным методам контроля рождаемости относятся следующие: гормональная контрацепция (т. е. противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль, перевязка маточных труб или гистерэктомия, пациент/партнер после вазэктомии, имплантируемые или инъекционные контрацептивы и презервативы. плюс спермицид. Воздержание от сексуальной активности в течение всего периода исследования и периода отмены исследуемого лечения является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
15. Пациенты мужского пола, имеющие партнера(ов) детородного возраста, должны согласиться использовать адекватную контрацепцию с момента скрининга и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерии исключения:

1. Имеет в анамнезе или активное аутоиммунное заболевание, а именно: воспалительное заболевание кишечника в анамнезе, симптоматическое заболевание в анамнезе (например, ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз [склеродермия], системная красная волчанка, аутоиммунный васкулит [например, гранулематоз Вегенера]), двигательный нейропатия, предположительно аутоиммунного происхождения (например, синдром Гийена-Барре и миастения гравис) или аутоиммунный тиреоидит в анамнезе (пациенты могут иметь право на участие в исследовании, если их текущее заболевание щитовидной железы лечится и стабилизируется с помощью заместительной или другой медикаментозной терапии).
2. Имеет активную инфекцию или серьезное общее заболевание (например, сосудистое заболевание) в течение последних 6 месяцев.
3. Любая неразрешенная токсичность > 1 степени (по CTCAE v5.0) от предыдущей противораковой терапии или ранее назначенного препарата на момент включения, за исключением алопеции и анемии 2 степени (если уровень гемоглобина > 9 г/дл). Примечание. Если пациенту была проведена серьезная операция, он/она должен был адекватно восстановиться после токсичности и/или осложнений вмешательства до начала исследуемого лечения.
4. Пациенты, получившие химиотерапию или лучевую терапию в течение 2 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до начала исследуемого лечения.
5. Наличие любых клинически значимых желудочно-кишечных отклонений или других состояний (например, язвенных заболеваний, неконтролируемой тошноты, рвоты, диареи, синдрома мальабсорбции или резекции тонкой кишки), которые могут изменить всасывание, например, синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или значительная часть тонкой кишки по усмотрению исследователя.
6. Предыдущая серьезная операция в течение 14 дней до регистрации.
7. Признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания (например, нестабильные или некомпенсированные заболевания дыхательных путей, печени, почек или сердца).
8. Установлен диагноз сахарного диабета I типа или неконтролируемого типа II (на основании уровня глюкозы в крови натощак и HbA1c [см. критерии включения № 4]).
9. Острый панкреатит в анамнезе в течение 1 года после скрининга или хронический панкреатит в анамнезе.
10. Тяжелые кожные реакции в анамнезе, такие как ССД, мультиформная эритема (ЭМ), ТЭН или реакция на лекарственные препараты с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).
11. На основе трехкратной электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях средний интервал QTc в покое по формуле Фридериции > 450 мс для мужчин и > 470 мс для женщин при скрининге или врожденный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе или QTc > 480 мс для пациентов с блок ветвей пучка Гиса.

12. Анамнез или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

    1. Инфаркт миокарда в анамнезе, острые коронарные синдромы (включая нестабильную стенокардию), коронарная ангиопластика, стентирование или шунтирование в течение 6 месяцев до включения в исследование.
    2. Сердечная недостаточность III или IV класса по классификации функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
    3. Известная фракция выброса левого желудочка < 50%.
    4. Известные метастазы в сердце.

13. Плохо контролируемая гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление ≥150 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст. на основе среднего значения трех измерений, выполненных с интервалом примерно в 2 минуты).

    Примечание. Начало или корректировка антигипертензивных препаратов разрешены, если это было сделано за 30 или более дней до включения в исследование.

14. Для расширения дозы когорты 2 и 3 с активными метастазами в головной мозг:

    1. При скрининговой МРТ головного мозга у пациентов не должно быть обнаружено ничего из следующего:

       • Любые нелеченные поражения головного мозга размером > 3,0 см.
       • Любое поражение головного мозга, которое, как предполагается, требует немедленной местной терапии, включая (но не ограничиваясь этим) поражение анатомического участка, увеличение размера которого или возможный отек, связанный с лечением, могут представлять риск для пациента (например, поражения ствола мозга). Пациенты, которые проходят местное лечение таких поражений, по-прежнему могут иметь право на участие в исследовании.

    2. Продолжающееся применение системных кортикостероидов для контроля симптомов метастазов в головной мозг при общей суточной дозе дексаметазона (или его эквивалента) > 4 мг.

       • Плохо контролируемые (> 1 раза в неделю) генерализованные или сложные парциальные припадки или проявление неврологического прогрессирования вследствие метастазов в головной мозг, несмотря на терапию, направленную на ЦНС.
15. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший приема стероидов, или текущий пневмонит.
16. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента на протяжении всего исследования или участие не в лучших интересах пациента, по мнению лечащего исследователя.
17. Имеет известное психическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которое, по мнению лечащего врача или главного исследователя (ИП), может помешать сотрудничеству с требованиями исследования.
18. Известный анамнез гепатита B или C или положительный тест на вирус иммунодефицита человека.

19. Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемого лечения.

    Примечание. Инъекционные вакцины против сезонного гриппа, как правило, являются инактивированными вакцинами против гриппа и разрешены; Вакцины от COVID-19 разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist®) представляют собой живые аттенуированные вакцины и не допускаются.

20. Текущее использование или ожидаемая потребность во время исследования любого запрещенного препарата(ов) (см. раздел 5.5.2).
21. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с алпелисибом и пембролизумабом.
22. Беременная или кормящая.