Fase Ib-studie van AlpeliSib met PEmbroLizumab bij patiënten met uitgezaaide borstkanker of melanoom (SELENA)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten 18 jaar of ouder zijn.
2. Patiënten moeten bereid en in staat zijn om geïnformeerde toestemming te geven.
3. Bij de dosisescalatie moeten patiënten histologisch gedocumenteerd lokaal gevorderd, niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom of TNBC hebben dat is verergerd door behandelingen waarvan bekend is dat ze de overleving verlengen of waarvoor geen standaardbehandeling beschikbaar is of waarvoor een dergelijke therapie is geweigerd. Aanwezigheid van actieve hersenmetastasen is niet vereist. Patiënten met actieve metastasen zoals hieronder gedefinieerd kunnen in aanmerking komen voor de dosisescalatie.

4. Bij de dosisuitbreiding moeten patiënten histologisch gedocumenteerd lokaal gevorderd, niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom of TNBC hebben dat is verergerd door behandelingen waarvan bekend is dat ze de overleving verlengen of waarvoor geen standaardbehandeling beschikbaar is of die een dergelijke therapie weigeren.

   1. Melanoompatiënten zonder hersenmetastasen die progressie hebben geboekt op een anti-PD-1- of anti-PD-L1-gebaseerd regime.
   2. Melanoompatiënten met actieve en onbehandelde hersenmetastasen die progressie hebben geboekt op een anti-PD-1- of anti-PD-L1-gebaseerd regime.
   3. TNBC-patiënten (gedefinieerd als ER <1%, HER2 0, 1+, 2+ en fluorescentie in situ hybridisatie negatief) met actieve onbehandelde hersenmetastasen. Voorafgaande behandeling met anti-PD-1/anti-PD-L1 is niet vereist.

5. Alle patiënten moeten in de voorgaande 28 dagen een MRI-scan (Magnetic Resonance Imaging) van de hersenen hebben ondergaan om te bevestigen dat ze in aanmerking komen voor de volgende cohorten:

   1. Dosisescalatie en dosisuitbreiding Cohort 1: Bevestigde afwezigheid van onbehandelde hersenmetastasen bij patiënten met histologisch bevestigd gevorderd melanoom. Een eerdere operatie voor hersenmetastasen moet ten minste 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling zijn voltooid, bestralingstherapie van de hele hersenen moet ten minste 3 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling zijn voltooid en stereotactische radiochirurgie moet binnen 7 dagen vóór de onderzoeksbehandeling zijn voltooid initiatie.
   2. Dosisescalatie en dosisuitbreiding Cohorten 2 en 3: Ten minste één bevestigde meetbare onbehandelde hersenlaesie ≥ 0,5 cm en < 3,0 cm op de langste as.
6. Heeft meetbare ziekte gebaseerd op RECIST v1.1.
7. Heeft een adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in Tabel 2:
8. Heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 (bijlage 4).
9. Heeft een levensverwachting van minimaal 12 weken.
10. In staat om oraal toegediende medicatie door te slikken en vast te houden.
11. Bij de dosisuitbreiding moeten patiënten met EC-ziekte bereid zijn weefsel af te staan ​​van een nieuw verkregen, veilig toegankelijke kern- of excisiebiopsielaesie vóór de behandeling en op zijn minst één tijdstip tijdens de onderzoeksbehandeling. Correlatieve biopsieën zijn optioneel in het dosisescalatiegedeelte van het onderzoek. Nieuw verkregen biopsie wordt gedefinieerd als een monster dat tot 6 weken (42 dagen) vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling op dag 1 is verkregen zonder tussenkomst van systemische therapie.
12. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten binnen 72 uur vóór ontvangst van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een negatieve zwangerschapstest met urine ondergaan. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

13. Alpelisib en pembrolizumab kunnen schade aan de foetus veroorzaken als ze aan een zwangere vrouw worden toegediend. Daarom moet de WOCBP ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) vanaf het moment van screening tot en met 4 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Raadpleeg Beleid inzake zwangerschapsbeoordeling MD Anderson Cancer Center (MDACC) Institutioneel beleid nr. CLN1114. Dit omvat alle vrouwelijke patiënten tussen het begin van de menstruatie en 55 jaar, tenzij de patiënt zich presenteert met een toepasselijke uitsluitingsfactor, zoals een van de volgende:

    1. Postmenopauzaal (geen menstruatie in ≥ 12 opeenvolgende maanden)
    2. Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-ovariëctomie
    3. Ovariumfalen (follikelstimulerend hormoon en estradiol in de menopauze en bestraling van het gehele bekken)
    4. Geschiedenis van bilaterale afbinden van de eileiders of een andere chirurgische sterilisatieprocedure
14. Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn als volgt: hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, pleister voor transdermaal gebruik, vaginale ring), spiraaltje, afbinden van de eileiders of hysterectomie, patiënt/partner na vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva en condooms plus zaaddodend middel. Het niet deelnemen aan seksuele activiteit gedurende de totale duur van het onderzoek en de uitwasperiode van de onderzoeksbehandeling is een aanvaardbare praktijk; Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
15. Mannelijke patiënten met partner(s) die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie vanaf het moment van screening tot en met 4 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Heeft een voorgeschiedenis van of actieve auto-immuunziekte, als volgt: voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekte, voorgeschiedenis van symptomatische ziekte (bijv. reumatoïde artritis, systemische progressieve sclerose [sclerodermie], systemische lupus erythematosus, auto-immuunvasculitis [bijv. Wegener-granulomatose]), motorische neuropathie waarvan wordt aangenomen dat deze van auto-immuunoorsprong is (bijv. Guillain-Barré-syndroom en myasthenia gravis), of een voorgeschiedenis van auto-immuunthyreoïditis (patiënten kunnen in aanmerking komen als hun huidige schildklieraandoening behandeld en stabiel is met vervanging of andere medische therapie).
2. Heeft een actieve infectie gehad of heeft in de afgelopen 6 maanden een ernstige algemene medische aandoening(en) gehad (zoals een vasculair accident).
3. Elke onopgeloste > graad 1 toxiciteit (volgens CTCAE v5.0) als gevolg van eerdere antikankertherapie of eerder toegediend middel op het moment van inschrijving, behalve alopecia en graad 2 anemie (als hemoglobine > 9 g/dl is). Opmerking: Als de patiënt een grote operatie heeft ondergaan, moet hij/zij voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat hij/zij met de onderzoeksbehandeling begint.
4. Patiënten die binnen 2 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling chemotherapie of radiotherapie kregen.
5. Aanwezigheid van een klinisch significante gastro-intestinale afwijking of andere aandoening(en) (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm) die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of substantiële resectie deel van de dunne darm op basis van het oordeel van de onderzoeker.
6. Eerdere grote operatie binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving.
7. Bewijs van een ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte (bijv. onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings-, lever-, nier- of hartziekte).
8. Vastgestelde diagnose van diabetes mellitus type I of ongecontroleerd type II (gebaseerd op nuchtere bloedglucose en HbA1c [zie inclusiecriteria #4]).
9. Voorgeschiedenis van acute pancreatitis binnen 1 jaar na screening of medische voorgeschiedenis van chronische pancreatitis.
10. Voorgeschiedenis van ernstige huidreacties, zoals SJS, erythema multiforme (EM), TEN, of geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS).
11. Gebaseerd op het gemiddelde van een drievoudig elektrocardiogram (ECG) met 12 afleidingen, een gemiddeld QTc-interval in rust met behulp van de Fridericia-formule > 450 msec voor mannen en > 470 msec voor vrouwen bij screening of een voorgeschiedenis van aangeboren lang QT-syndroom of QTc > 480 msec voor patiënten met een bundeltakblok.

12. Voorgeschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

    1. Voorgeschiedenis van een myocardinfarct, acute coronaire syndromen (waaronder instabiele angina), coronaire angioplastiek, stentplaatsing of bypass-transplantatie binnen 6 maanden vóór inschrijving.
    2. Klasse III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association.
    3. Bekende ejectiefractie van de linkerventrikel < 50%.
    4. Bekende hartmetastasen.

13. Slecht gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥150 mmHg of diastolische bloeddruk >100 mmHg, gebaseerd op een gemiddelde van drie metingen met tussenpozen van ongeveer 2 minuten).

    Let op: Het starten of aanpassen van antihypertensiva is toegestaan ​​als dit 30 of meer dagen vóór inschrijving wordt gedaan.

14. Voor dosisuitbreiding Cohorten 2 en 3 met actieve hersenmetastasen:

    1. Patiënten mogen op de screenings-MRI van de hersenen geen van de volgende kenmerken vertonen:

       • Alle onbehandelde hersenlaesies groter dan 3,0 cm.
       • Elke hersenlaesie waarvan wordt aangenomen dat deze onmiddellijke lokale therapie vereist, inclusief (maar niet beperkt tot) een laesie op een anatomische plaats waar een toename in omvang of mogelijk behandelingsgerelateerd oedeem een ​​risico voor de patiënt kan opleveren (bijv. hersenstamlaesies). Patiënten die een lokale behandeling voor dergelijke laesies ondergaan, kunnen nog steeds in aanmerking komen voor het onderzoek.

    2. Voortdurend gebruik van systemische corticosteroïden voor de controle van symptomen van hersenmetastasen bij een totale dagelijkse dosis dexamethason (of gelijkwaardig) > 4 mg.

       • Slecht gecontroleerde (> 1/week) gegeneraliseerde of complexe partiële aanvallen, of manifestatie van neurologische progressie als gevolg van hersenmetastasen ondanks CZS-gerichte therapie.
15. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft een huidige pneumonitis.
16. Heeft een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van enige aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of niet in het beste belang van de patiënt is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
17. Heeft een psychiatrische stoornis of een middelenmisbruikstoornis gekend die naar de mening van de behandelend arts of hoofdonderzoeker (PI) de medewerking aan de vereisten van het onderzoek zou belemmeren.
18. Bekende voorgeschiedenis van hepatitis B of C of positieve test op het humaan immunodeficiëntievirus.

19. Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de onderzoeksbehandeling een levend vaccin ontvangen.

    Let op: Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; COVID-19-vaccins zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende, verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

20. Huidig ​​gebruik van of verwachte behoefte tijdens het onderzoek van verboden medicatie(s) (zie paragraaf 5.5.2).
21. Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als alpelisib en pembrolizumab.
22. Zwanger of borstvoeding gevend.