Étude de phase Ib sur AlpeliSib avec PEmbroLizumab chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique ou de mélanome (SELENA)

Critères d'intégration :

1. Les patients doivent être âgés de 18 ans ou plus.
2. Les patients doivent être disposés et capables de donner leur consentement éclairé.
3. Dans l'augmentation de dose, les patients doivent avoir un mélanome ou un TNBC localement avancé, non résécable ou métastatique documenté histologiquement qui a progressé sous des traitements connus pour prolonger la survie ou pour lesquels aucun traitement standard n'est disponible ou a refusé un tel traitement. La présence de métastases cérébrales actives n'est pas requise. Les patients présentant des métastases actives telles que définies ci-dessous peuvent être éligibles à l'augmentation de dose.

4. Lors de l'augmentation de la dose, les patients doivent avoir un mélanome ou un TNBC localement avancé, non résécable ou métastatique documenté histologiquement qui a progressé sous des traitements connus pour prolonger la survie ou pour lesquels aucun traitement standard n'est disponible ou a refusé un tel traitement.

   1. Patients atteints de mélanome sans métastases cérébrales qui ont progressé sous un régime à base d'anti-PD-1 ou d'anti-PD-L1.
   2. Patients atteints de mélanome présentant des métastases cérébrales actives et non traitées qui ont progressé sous un régime à base d'anti-PD-1 ou d'anti-PD-L1.
   3. Patients TNBC (définis comme ER <1%, HER2 0, 1+, 2+ et hybridation in situ en fluorescence négative) avec métastases cérébrales actives non traitées. Un traitement préalable par anti-PD-1/anti-PD-L1 n’est pas nécessaire.

5. Tous les patients doivent avoir subi une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale au cours des 28 jours précédents pour confirmer leur éligibilité aux cohortes suivantes :

   1. Augmentation de dose et expansion de dose Cohorte 1 : absence confirmée de métastases cérébrales non traitées chez les patients atteints d'un mélanome avancé confirmé histologiquement. Une intervention chirurgicale antérieure pour les métastases cérébrales doit avoir été effectuée au moins 4 semaines avant le début du traitement à l'étude, la radiothérapie du cerveau entier doit avoir été effectuée au moins 3 semaines avant le début du traitement à l'étude et la radiochirurgie stéréotaxique doit avoir été effectuée dans les 7 jours précédant le traitement à l'étude. initiation.
   2. Augmentation de dose et expansion de dose Cohortes 2 et 3 : Au moins une lésion cérébrale mesurable non traitée confirmée ≥ 0,5 cm et < 3,0 cm dans l'axe le plus long.
6. A une maladie mesurable basée sur RECIST v1.1.
7. Possède une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau 2 :
8. Possède un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (Annexe 4).
9. A une espérance de vie d'au moins 12 semaines.
10. Capable d’avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale.
11. Dans l'augmentation de la dose, les patients atteints de la maladie CE doivent être disposés à fournir du tissu provenant d'une lésion de biopsie centrale ou excisionnelle nouvellement obtenue et accessible en toute sécurité au pré-traitement et à au moins un moment pendant le traitement à l'étude. Les biopsies corrélatives seront facultatives dans la partie augmentation de dose de l'étude. La biopsie nouvellement obtenue est définie comme un échantillon obtenu jusqu'à 6 semaines (42 jours) avant le début du traitement à l'étude le jour 1 sans intervention de traitement systémique.
12. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent subir un test de grossesse urinaire négatif dans les 72 heures précédant recevoir la première dose du traitement à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

13. L'alpelisib et le pembrolizumab peuvent nuire au fœtus lorsqu'ils sont administrés à une femme enceinte. Par conséquent, WOCBP doit accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode de contraception hormonale ou barrière ; abstinence) à partir du moment du dépistage jusqu'à 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Reportez-vous à la politique d'évaluation de la grossesse du MD Anderson Cancer Center (MDACC) Politique institutionnelle n° CLN1114. Cela inclut toutes les patientes entre le début des règles et 55 ans, à moins que la patiente ne présente un facteur d'exclusion applicable tel que l'un des suivants :

    1. Postménopause (pas de règles pendant ≥ 12 mois consécutifs)
    2. Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale
    3. Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et estradiol dans la plage de la ménopause et ayant reçu une radiothérapie pelvienne entière)
    4. Antécédents de ligature bilatérale des trompes ou autre procédure chirurgicale de stérilisation
14. Les méthodes de contraception approuvées sont les suivantes : contraception hormonale (pilule contraceptive, injection, implant, dispositif transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin, ligature des trompes ou hystérectomie, patient/partenaire après vasectomie, contraceptifs implantables ou injectables et préservatifs. plus un spermicide. Ne pas se livrer à une activité sexuelle pendant la durée totale de l'étude et la période de sevrage du traitement à l'étude est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contrôle des naissances acceptables. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
15. Les patients de sexe masculin ayant un ou plusieurs partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate à partir du moment du dépistage jusqu'à 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critères d'exclusion :

1. a des antécédents de maladie auto-immune active ou active, comme suit : antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin, antécédents de maladie symptomatique (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, sclérose systémique progressive [sclérodermie], lupus érythémateux disséminé, vascularite auto-immune [par exemple, granulomatose de Wegener]), maladie motrice neuropathie considérée comme d'origine auto-immune (par exemple, syndrome de Guillain-Barré et myasthénie grave) ou antécédents de thyroïdite auto-immune (les patients peuvent être éligibles si leur trouble thyroïdien actuel est traité et stable avec un remplacement ou un autre traitement médical).
2. A une infection active ou a eu un ou plusieurs problèmes de santé généraux graves (tels qu'un accident vasculaire) au cours des 6 derniers mois.
3. Toute toxicité non résolue > Grade 1 (selon CTCAE v5.0) résultant d'un traitement anticancéreux antérieur ou d'un agent précédemment administré au moment de l'inscription, à l'exception de l'alopécie et de l'anémie de grade 2 (si l'hémoglobine est > 9 g/dL). Remarque : Si le patient a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit s'être correctement remis de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude.
4. Patients ayant reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 2 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant de commencer le traitement à l'étude.
5. Présence de toute anomalie gastro-intestinale cliniquement significative ou d'autres affections (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle) pouvant altérer l'absorption, comme le syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou une partie de l'intestin grêle à la discrétion de l'investigateur.
6. Chirurgie majeure antérieure dans les 14 jours précédant l'inscription.
7. Preuve d'une maladie systémique grave ou incontrôlée (par exemple, maladie respiratoire, hépatique, rénale ou cardiaque instable ou non compensée).
8. Diagnostic établi de diabète sucré de type I ou de type II non contrôlé (basé sur la glycémie à jeun et l'HbA1c [voir les critères d'inclusion n° 4]).
9. Antécédents de pancréatite aiguë dans l'année suivant le dépistage ou antécédents médicaux de pancréatite chronique.
10. Antécédents de réaction cutanée sévère, telle que SJS, érythème polymorphe (EM), TEN ou réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).
11. Sur la base de la moyenne d'un électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations en triple, d'un intervalle QTc au repos moyen selon la formule de Fridericia > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes au moment du dépistage ou d'antécédents de syndrome du QT long congénital ou de QTc > 480 msec pour les patients avec un bloc de branche de faisceau.

12. Antécédents ou signes de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

    1. Antécédents d'infarctus du myocarde, de syndromes coronariens aigus (y compris l'angor instable), d'angioplastie coronarienne, de pose de stent ou de pontage dans les 6 mois précédant l'inscription.
    2. Insuffisance cardiaque de classe III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association.
    3. Fraction d'éjection ventriculaire gauche connue < 50 %.
    4. Métastases cardiaques connues.

13. Hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg sur la base d'une moyenne de trois mesures prises à des intervalles d'environ 2 minutes).

    Remarque : L'initiation ou l'ajustement du ou des médicaments antihypertenseurs est autorisé s'il est effectué 30 jours ou plus avant l'inscription.

14. Pour les cohortes 2 et 3 d’expansion de dose avec métastases cérébrales actives :

    1. Les patients ne doivent présenter aucun des éléments suivants sur l’IRM cérébrale de dépistage :

       • Toute lésion cérébrale non traitée mesurant > 3,0 cm.
       • Toute lésion cérébrale susceptible de nécessiter un traitement local immédiat, y compris (mais sans s'y limiter) une lésion située dans un site anatomique où une augmentation de taille ou un éventuel œdème lié au traitement peuvent présenter un risque pour le patient (par exemple, lésions du tronc cérébral). Les patients qui subissent un traitement local pour de telles lésions peuvent toujours être éligibles à l'étude.

    2. Utilisation continue de corticostéroïdes systémiques pour contrôler les symptômes des métastases cérébrales à une dose quotidienne totale de dexaméthasone (ou équivalent) > 4 mg.

       • Crises partielles généralisées ou complexes mal contrôlées (> 1/semaine), ou manifestation d'une progression neurologique due à des métastases cérébrales malgré un traitement dirigé par le SNC.
15. A des antécédents de pneumopathie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumopathie actuelle.
16. a des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait fausser les résultats de l'essai, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient de participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
17. A un trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui, de l'avis du médecin traitant ou du chercheur principal (IP), interférerait avec la coopération avec les exigences de l'essai.
18. Antécédents connus d'hépatite B ou C ou test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine.

19. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.

    Remarque : Les vaccins injectables contre la grippe saisonnière sont généralement des vaccins inactivés contre la grippe et sont autorisés ; Les vaccins contre la COVID-19 sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

20. Utilisation actuelle ou besoin prévu au cours de l'étude de tout médicament(s) interdit(s) (voir la section 5.5.2).
21. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'alpelisib et au pembrolizumab.
22. Enceinte ou allaitante.