Studie fáze Ib AlpeliSib s PEmbroLizumabem u pacientek s metastatickým karcinomem prsu nebo melanomem (SELENA)

Kritéria zahrnutí:

1. Pacienti musí být starší 18 let.
2. Pacienti musí být ochotni a schopni poskytnout informovaný souhlas.
3. Při eskalaci dávky musí mít pacienti histologicky zdokumentovaný lokálně pokročilý, neresekovatelný nebo metastatický melanom nebo TNBC, který progredoval při léčbě, o které je známo, že prodlužuje přežití, nebo pro kterou není dostupná žádná standardní léčba, nebo takovou léčbu odmítli. Přítomnost aktivních mozkových metastáz není nutná. Pacienti s aktivními metastázami, jak je definováno níže, mohou být způsobilí pro eskalaci dávky.

4. Při rozšíření dávky musí mít pacienti histologicky zdokumentovaný lokálně pokročilý, neresekovatelný nebo metastazující melanom nebo TNBC, který progredoval při léčbě, o které je známo, že prodlužuje přežití nebo pro kterou není dostupná žádná standardní léčba, nebo takovou léčbu odmítli.

   1. Pacienti s melanomem bez mozkových metastáz, kteří progredovali na anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 režimu.
   2. Pacienti s melanomem s aktivními a neléčenými metastázami v mozku, kteří progredovali na anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 režimu.
   3. Pacienti s TNBC (definovaní jako ER <1 %, HER2 0, 1+, 2+ a fluorescenční in situ hybridizace negativní) s aktivními neléčenými mozkovými metastázami. Předchozí léčba anti-PD-1/anti-PD-L1 není nutná.

5. Všichni pacienti museli mít v předchozích 28 dnech vyšetření mozku magnetickou rezonancí (MRI), aby se potvrdila způsobilost pro následující kohorty:

   1. Eskalace dávky a expanze dávky Kohorta 1: Potvrzená absence neléčených mozkových metastáz u pacientů s histologicky potvrzeným pokročilým melanomem. Předchozí operace mozkových metastáz musí být dokončena alespoň 4 týdny před zahájením studijní léčby, radiační terapie celého mozku musí být dokončena alespoň 3 týdny před zahájením studijní léčby a stereotaktická radiochirurgie musí být dokončena do 7 dnů před studijní léčbou zahájení.
   2. Eskalace dávky a expanze dávky Skupiny 2 a 3: Alespoň jedna potvrzená měřitelná neléčená mozková léze ≥ 0,5 cm a < 3,0 cm v nejdelší ose.
6. Má měřitelnou nemoc na základě RECIST v1.1.
7. Má adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno v tabulce 2:
8. Má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (příloha 4).
9. Má očekávanou délku života nejméně 12 týdnů.
10. Schopný polykat a uchovávat perorálně podávané léky.
11. Při rozšíření dávky musí být pacienti s onemocněním EC ochotni poskytnout tkáň z nově získaného, ​​bezpečně dostupného jádra nebo léze excizní biopsie před léčbou a alespoň v jednom časovém bodě během studijní léčby. Korelativní biopsie budou volitelné v části studie s eskalací dávky. Nově získaná biopsie je definována jako vzorek získaný do 6 týdnů (42 dnů) před zahájením studijní léčby v den 1 bez intervenující systémové terapie.
12. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) by měly mít negativní těhotenský test v moči do 72 hodin před podáním první dávky studijní léčby. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

13. Alpelisib a pembrolizumab mohou při podání těhotné ženě způsobit poškození plodu. WOCBP proto musí souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) od doby screeningu až do 4 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Viz Zásady hodnocení těhotenství MD Anderson Cancer Center (MDACC) Institucionální zásady # CLN1114. To zahrnuje všechny pacientky mezi začátkem menstruace a 55 lety, pokud pacientka nemá relevantní vylučovací faktor, jako je jeden z následujících:

    1. Postmenopauza (žádná menstruace po dobu ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců)
    2. Historie hysterektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie
    3. Selhání vaječníků (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním období a podstoupily radiační terapii celé pánve)
    4. Anamnéza oboustranného podvázání vejcovodů nebo jiného chirurgického sterilizačního postupu
14. Schválené metody antikoncepce jsou následující: hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko, podvázání vejcovodů nebo hysterektomie, pacient/partner po vasektomii, implantabilní nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání studijní léčby je přijatelnou praxí; periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
15. Pacienti mužského pohlaví s partnerem (partnery) ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce od doby screeningu až do 4 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Má v anamnéze nebo aktivní autoimunitní onemocnění, jako je následující: anamnéza zánětlivého onemocnění střev, anamnéza symptomatického onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza [sklerodermie], systémový lupus erythematodes, autoimunitní vaskulitida [např. Wegenerova granulomatóza]), motorické neuropatie autoimunitního původu (např. Guillain-Barrého syndrom a myasthenia gravis) nebo anamnéza autoimunitní tyreoiditidy (pacienti mohou být způsobilí, pokud je jejich současná porucha štítné žlázy léčena a stabilizována substituční nebo jinou léčebnou terapií).
2. Měl aktivní infekci nebo měl v posledních 6 měsících vážný celkový zdravotní stav (jako je cévní příhoda).
3. Jakákoli nevyřešená toxicita > 1. stupně (podle CTCAE v5.0) z předchozí protinádorové terapie nebo dříve podávané látky v době zařazení, kromě alopecie a anémie 2. stupně (pokud je hemoglobin > 9 g/dl). Poznámka: Pokud pacient podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
4. Pacienti, kteří dostávali chemoterapii nebo radioterapii během 2 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před zahájením studijní léčby.
5. Přítomnost jakékoli klinicky významné gastrointestinální abnormality nebo jiného stavu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nevolnost, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva), které mohou změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo podstatná části tenkého střeva na základě uvážení zkoušejícího.
6. Předchozí velký chirurgický zákrok do 14 dnů před zařazením.
7. Důkaz těžkého nebo nekontrolovaného systémového onemocnění (např. nestabilní nebo nekompenzované respirační, jaterní, ledvinové nebo srdeční onemocnění).
8. Stanovená diagnóza diabetes mellitus typu I nebo nekontrolovaného typu II (na základě glykémie nalačno a HbA1c [viz kritéria pro zařazení č. 4]).
9. Akutní pankreatitida v anamnéze do 1 roku od screeningu nebo v anamnéze chronické pankreatitidy.
10. Závažná kožní reakce v anamnéze, jako je SJS, erythema multiforme (EM), TEN, nebo léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS).
11. Na základě průměru trojitého 12svodového elektrokardiogramu (EKG) je průměrný klidový QTc interval podle Fridericia vzorce > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy při screeningu nebo anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT nebo QTc > 480 ms u pacientů s raménkový blok.

12. Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

    1. Anamnéza infarktu myokardu, akutních koronárních syndromů (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky, stentování nebo bypassu během 6 měsíců před zařazením.
    2. Srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association.
    3. Známá ejekční frakce levé komory < 50 %.
    4. Známé srdeční metastázy.

13. Špatně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak ≥150 mmHg nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg na základě průměru tří měření provedených v přibližně 2minutových intervalech).

    Poznámka: Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena, pokud se provede 30 nebo více dní před zařazením.

14. Pro rozšíření dávky kohorty 2 a 3 s aktivními mozkovými metastázami:

    1. Pacienti nesmí mít na screeningové MRI mozku žádné z následujících:

       • Jakékoli neléčené mozkové léze o velikosti > 3,0 cm.
       • Jakákoli mozková léze, o které se předpokládá, že vyžaduje okamžitou lokální terapii, včetně (ale bez omezení) léze v anatomickém místě, kde zvětšení velikosti nebo možný edém související s léčbou může představovat riziko pro pacienta (např. léze mozkového kmene). Pacienti, kteří podstoupí lokální léčbu takových lézí, mohou být stále vhodní pro studii.

    2. Trvalé užívání systémových kortikosteroidů ke kontrole příznaků mozkových metastáz v celkové denní dávce dexametazonu (nebo ekvivalentu) > 4 mg.

       • Špatně kontrolované (> 1/týden) generalizované nebo komplexní parciální záchvaty nebo projevy neurologické progrese v důsledku mozkových metastáz bez ohledu na terapii zaměřenou na CNS.
15. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu.
16. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
17. Má známou psychiatrickou poruchu nebo poruchu užívání návykových látek, která by podle názoru ošetřujícího lékaře nebo hlavního zkoušejícího (PI) narušovala spolupráci s požadavky studie.
18. Známá anamnéza hepatitidy B nebo C nebo pozitivní test na virus lidské imunodeficience.

19. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní léčby.

    Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; Vakcíny proti COVID-19 jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

20. Současné použití nebo předpokládaný požadavek během studie jakéhokoli zakázaného léku (léků) (viz oddíl 5.5.2).
21. Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako alpelisib a pembrolizumab.
22. Těhotná nebo kojící.