Studio di fase Ib su AlpeliSib con PEmbroLizumab in pazienti con carcinoma mammario mEtastatico o melanoma (SELENA)

Criteri di inclusione:

1. I pazienti devono avere almeno 18 anni.
2. I pazienti devono essere disposti e in grado di fornire il consenso informato.
3. Nell'aumento della dose, i pazienti devono avere un melanoma localmente avanzato, non resecabile o metastatico documentato istologicamente o un TNBC che è progredito con trattamenti noti per prolungare la sopravvivenza o per i quali non è disponibile alcun trattamento standard o hanno rifiutato tale terapia. Non è richiesta la presenza di metastasi cerebrali attive. I pazienti con metastasi attive come definito di seguito possono essere idonei all'aumento della dose.

4. Nell'espansione della dose, i pazienti devono avere un melanoma localmente avanzato, non resecabile o metastatico o TNBC documentato istologicamente che è progredito con trattamenti noti per prolungare la sopravvivenza o per i quali non è disponibile alcun trattamento standard o hanno rifiutato tale terapia.

   1. Pazienti con melanoma senza metastasi cerebrali che hanno progredito con un regime basato su anti-PD-1 o anti-PD-L1.
   2. Pazienti con melanoma con metastasi cerebrali attive e non trattate che hanno progredito con un regime basato su anti-PD-1 o anti-PD-L1.
   3. Pazienti con TNBC (definiti come ER <1%, HER2 0, 1+, 2+ e ibridazione in situ fluorescente negativa) con metastasi cerebrali attive non trattate. Non è richiesto un trattamento precedente con anti-PD-1/anti-PD-L1.

5. Tutti i pazienti devono essere stati sottoposti a risonanza magnetica cerebrale (MRI) nei 28 giorni precedenti per confermare l'idoneità per le seguenti coorti:

   1. Aumento della dose ed espansione della dose Coorte 1: assenza confermata di metastasi cerebrali non trattate in pazienti con melanoma avanzato confermato istologicamente. Un precedente intervento chirurgico per metastasi cerebrali deve essere stato completato almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, la radioterapia dell'intero cervello deve essere stata completata almeno 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio e la radiochirurgia stereotassica deve essere stata completata entro 7 giorni prima del trattamento in studio. iniziazione.
   2. Aumento della dose ed espansione della dose Coorti 2 e 3: almeno una lesione cerebrale misurabile non trattata confermata ≥ 0,5 cm e < 3,0 cm sull'asse più lungo.
6. Presenta una malattia misurabile in base al RECIST v1.1.
7. Ha una funzione d'organo adeguata come definito nella Tabella 2:
8. Ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1 (Appendice 4).
9. Ha un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
10. In grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale.
11. Nell'espansione della dose, i pazienti con malattia EC devono essere disposti a fornire tessuto da una lesione centrale o da biopsia escissionale appena ottenuta e accessibile in modo sicuro prima del trattamento e almeno un momento durante il trattamento in studio. Le biopsie correlative saranno facoltative nella parte dello studio relativa all'aumento della dose. Per biopsia appena ottenuta si intende un campione ottenuto fino a 6 settimane (42 giorni) prima dell'inizio del trattamento in studio al Giorno 1 senza intervento di terapia sistemica.
12. Le donne in età fertile (WOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza sulle urine negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio. Se il test delle urine risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

13. Alpelisib e pembrolizumab possono causare danni al feto se somministrati a una donna in gravidanza. Pertanto, le WOCBP devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) dal momento dello screening fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Fare riferimento alla Politica istituzionale sulla valutazione della gravidanza del MD Anderson Cancer Center (MDACC) n. CLN1114. Ciò include tutte le pazienti di sesso femminile tra l'inizio delle mestruazioni e i 55 anni, a meno che la paziente non presenti un fattore di esclusione applicabile come uno dei seguenti:

    1. Postmenopausa (nessuna mestruazione in ≥ 12 mesi consecutivi)
    2. Anamnesi di isterectomia o salpingo-ovariectomia bilaterale
    3. Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo nell'intervallo della menopausa e hanno ricevuto radioterapia dell'intera pelvi)
    4. Storia di legatura bilaterale delle tube o altra procedura di sterilizzazione chirurgica
14. I metodi anticoncezionali approvati sono i seguenti: contraccezione ormonale (ad esempio pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino, legatura delle tube o isterectomia, paziente/partner post vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuali per tutta la durata dello studio e durante il periodo di interruzione del trattamento in studio è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.
15. I pazienti di sesso maschile con partner potenzialmente fertili devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato dal momento dello screening fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. Ha una storia di malattia autoimmune attiva o una storia di malattia autoimmune attiva, come segue: storia di malattia infiammatoria intestinale, storia di malattia sintomatica (ad esempio, artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], lupus eritematoso sistemico, vasculite autoimmune [ad esempio, granulomatosi di Wegener]), motoria neuropatia considerata di origine autoimmune (ad es. sindrome di Guillain-Barré e miastenia grave) o storia di tiroidite autoimmune (i pazienti possono essere idonei se il loro attuale disturbo della tiroide è trattato e stabile con terapia sostitutiva o altra terapia medica).
2. Ha un'infezione attiva o ha avuto una o più condizioni mediche generali gravi (come un incidente vascolare) negli ultimi 6 mesi.
3. Qualsiasi tossicità irrisolta > Grado 1 (secondo CTCAE v5.0) da precedente terapia antitumorale o agente precedentemente somministrato al momento dell'arruolamento, ad eccezione dell'alopecia e dell'anemia di grado 2 (se l'emoglobina è > 9 g/dL). Nota: se il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicazioni derivanti dall'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.
4. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia entro 2 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima di iniziare il trattamento in studio.
5. Presenza di qualsiasi anomalia gastrointestinale clinicamente significativa o altra condizione (ad es. malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue) che può alterare l'assorbimento come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o sostanziale porzione dell'intestino tenue in base alla discrezione dello sperimentatore.
6. Precedente intervento chirurgico importante entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
7. Evidenza di malattia sistemica grave o non controllata (ad esempio, malattia respiratoria, epatica, renale o cardiaca instabile o non compensata).
8. Diagnosi accertata di diabete mellito di tipo I o di tipo II non controllato (basata sulla glicemia a digiuno e sull'HbA1c [vedere criterio di inclusione n. 4]).
9. Storia di pancreatite acuta entro 1 anno dallo screening o storia medica pregressa di pancreatite cronica.
10. Storia di gravi reazioni cutanee, come SJS, eritema multiforme (EM), TEN o reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).
11. Basato sulla media di un elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni in triplicato, un intervallo QTc medio a riposo utilizzando la formula di Fridericia > 450 msec per i maschi e > 470 msec per le donne allo screening o una storia di sindrome congenita del QT lungo o QTc > 480 msec per i pazienti con un blocco di branca.

12. Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare, incluso uno dei seguenti:

    1. Storia di infarto miocardico, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile), angioplastica coronarica, stent o innesto di bypass entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
    2. Insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association.
    3. Frazione di eiezione ventricolare sinistra nota < 50%.
    4. Metastasi cardiache note.

13. Ipertensione scarsamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg sulla base di una media di tre misurazioni effettuate a intervalli di circa 2 minuti).

    Nota: l'inizio o l'aggiustamento del trattamento con farmaci antipertensivi è consentito se effettuato 30 o più giorni prima dell'arruolamento.

14. Per l’espansione della dose nelle Coorti 2 e 3 con metastasi cerebrali attive:

    1. I pazienti non devono presentare nessuno dei seguenti elementi alla risonanza magnetica cerebrale di screening:

       • Qualsiasi lesione cerebrale non trattata di dimensioni > 3,0 cm.
       • Qualsiasi lesione cerebrale che si ritiene richieda una terapia locale immediata, inclusa (ma non limitata a) una lesione in un sito anatomico in cui l'aumento delle dimensioni o il possibile edema correlato al trattamento possono rappresentare un rischio per il paziente (ad es. lesioni del tronco encefalico). I pazienti sottoposti a trattamento locale per tali lesioni potrebbero comunque essere idonei allo studio.

    2. Uso continuativo di corticosteroidi sistemici per il controllo dei sintomi delle metastasi cerebrali con una dose giornaliera totale di desametasone (o equivalente) > 4 mg.

       • Crisi parziali generalizzate o complesse scarsamente controllate (> 1/settimana) o manifestazione di progressione neurologica dovuta a metastasi cerebrali nonostante la terapia diretta al sistema nervoso centrale.
15. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
16. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante.
17. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che secondo l'opinione del medico curante o del ricercatore principale (PI) interferirebbero con la cooperazione con i requisiti dello studio.
18. Anamnesi nota di epatite B o C o test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana.

19. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio previsto del trattamento in studio.

    Nota: i vaccini antinfluenzali stagionali iniettabili sono generalmente vaccini antinfluenzali inattivati ​​e sono consentiti; Sono ammessi i vaccini anti-COVID-19; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad esempio Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

20. Uso attuale o necessità prevista durante lo studio di qualsiasi farmaco proibito (vedere Sezione 5.5.2).
21. Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile ad alpelisib e pembrolizumab.
22. Incinta o allattamento.