Badanie fazy Ib dotyczące AlpeliSib z PEmbroLizumabem u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami lub czerniakiem A (SELENA)

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat.
2. Pacjenci muszą chcieć i być w stanie wyrazić świadomą zgodę.
3. Przy zwiększaniu dawki pacjenci muszą mieć udokumentowane histologicznie miejscowo zaawansowane, nieoperacyjne lub przerzutowe czerniaki lub TNBC, w przypadku których doszło do progresji w wyniku leczenia, o którym wiadomo, że wydłuża przeżycie lub w przypadku którego nie jest dostępne standardowe leczenie lub nie można zastosować takiego leczenia. Nie jest wymagana obecność aktywnych przerzutów do mózgu. Pacjenci z aktywnymi przerzutami zdefiniowanymi poniżej mogą kwalifikować się do zwiększania dawki.

4. W przypadku zwiększania dawki pacjenci muszą mieć udokumentowane histologicznie miejscowo zaawansowane, nieoperacyjne lub przerzutowe czerniaki lub TNBC, w których doszło do progresji w wyniku leczenia, o którym wiadomo, że wydłużają przeżycie lub w przypadku którego nie jest dostępne standardowe leczenie lub nie można zastosować takiego leczenia.

   1. Pacjenci z czerniakiem bez przerzutów do mózgu, u których wystąpiła progresja w wyniku leczenia opartego na anty-PD-1 lub anty-PD-L1.
   2. Pacjenci z czerniakiem, z aktywnymi i nieleczonymi przerzutami do mózgu, u których wystąpiła progresja w wyniku leczenia opartego na anty-PD-1 lub anty-PD-L1.
   3. Pacjenci z TNBC (zdefiniowani jako ER <1%, HER2 0, 1+, 2+ i ujemna fluorescencyjna hybrydyzacja in situ) z aktywnymi, nieleczonymi przerzutami do mózgu. Wcześniejsze leczenie anty-PD-1/anty-PD-L1 nie jest wymagane.

5. Wszyscy pacjenci musieli mieć wykonane badanie rezonansu magnetycznego mózgu (MRI) w ciągu ostatnich 28 dni, aby potwierdzić kwalifikację do następujących kohort:

   1. Zwiększanie dawki i zwiększanie dawki Kohorta 1: Potwierdzony brak nieleczonych przerzutów do mózgu u pacjentów z potwierdzonym histologicznie zaawansowanym czerniakiem. Wcześniejszą operację przerzutów do mózgu należy zakończyć co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, radioterapię całego mózgu należy zakończyć co najmniej 3 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanego, a radiochirurgię stereotaktyczną należy zakończyć w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego inicjacja.
   2. Zwiększanie dawki i zwiększanie dawki Kohorty 2 i 3: Co najmniej jedna potwierdzona mierzalna, nieleczona zmiana w mózgu ≥ 0,5 cm i < 3,0 cm w najdłuższej osi.
6. Ma mierzalną chorobę w oparciu o RECIST v1.1.
7. Ma odpowiednią funkcję narządów zgodnie z definicją w Tabeli 2:
8. Posiada status wyników 0 lub 1 według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Załącznik 4).
9. Ma średnią długość życia co najmniej 12 tygodni.
10. Potrafi połknąć i zatrzymać podane doustnie leki.
11. W przypadku zwiększania dawki pacjenci z chorobą EC muszą wyrazić chęć dostarczenia tkanki z nowo uzyskanej, bezpiecznie dostępnej zmiany wykonanej w wyniku biopsji rdzeniowej lub wycinającej przed leczeniem i co najmniej w jednym momencie podczas leczenia objętego badaniem. Biopsje korelacyjne będą opcjonalne w części badania dotyczącej zwiększania dawki. Nowo uzyskaną biopsję definiuje się jako próbkę pobraną do 6 tygodni (42 dni) przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem w 1. dniu, bez przerywania leczenia ogólnoustrojowego.
12. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeżeli wynik badania moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić jego negatywnego wyniku, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

13. Alpelisib i pembrolizumab podawane kobietom w ciąży mogą powodować uszkodzenie płodu. W związku z tym WOCBP musi wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) od momentu badania przesiewowego do 4 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Patrz Zasady oceny ciąży MD Anderson Cancer Center (MDACC) Zasady instytucjonalne nr CLN1114. Obejmuje to wszystkie pacjentki w wieku od początku miesiączki do 55. roku życia, chyba że u pacjentki występuje mający zastosowanie czynnik wykluczający, taki jak jeden z poniższych:

    1. Okres pomenopauzalny (brak miesiączki przez ≥ 12 kolejnych miesięcy)
    2. Historia histerektomii lub obustronnej salpingooforektomii
    3. Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w okresie menopauzalnym, po radioterapii całej miednicy)
    4. Historia obustronnego podwiązania jajowodów lub innego zabiegu chirurgicznej sterylizacji
14. Zatwierdzone metody kontroli urodzeń są następujące: antykoncepcja hormonalna (tj. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyki, implanty, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka wewnątrzmaciczna, podwiązanie jajowodów lub histerektomia, pacjent/partner po wazektomii, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy plus środek plemnikobójczy. Nieangażowanie się w aktywność seksualną przez cały czas trwania badania i okres eliminacji badanego leku jest akceptowalną praktyką; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
15. Mężczyźni, których partnerzy są w stanie zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji od momentu badania przesiewowego do 4 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wykluczenia:

1. Czy ma w przeszłości lub czynną chorobę autoimmunologiczną, taką jak: nieswoiste zapalenie jelit w wywiadzie, choroba objawowa (np. reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina postępująca układowa [twardzina skóry], toczeń rumieniowaty układowy, autoimmunologiczne zapalenie naczyń [np. ziarniniakowatość Wegenera]), zaburzenia motoryczne neuropatia uważana za podłoże autoimmunologiczne (np. zespół Guillain-Barré i miastenia) lub autoimmunologiczne zapalenie tarczycy w wywiadzie (pacjenci mogą się kwalifikować, jeśli ich aktualna choroba tarczycy jest leczona i stabilna za pomocą terapii zastępczej lub innej terapii medycznej).
2. Ma aktywną infekcję lub miał poważne schorzenia ogólne (takie jak wypadek naczyniowy) w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
3. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność > 1. stopnia (zgodnie z CTCAE wersja 5.0) wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej lub wcześniej podawanego leku w momencie włączenia do badania, z wyjątkiem łysienia i niedokrwistości 2. stopnia (jeśli stężenie hemoglobiny wynosi > 9 g/dl). Uwaga: jeśli pacjent przeszedł poważną operację, przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją.
4. Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię lub radioterapię w ciągu 2 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
5. Obecność jakiejkolwiek klinicznie istotnej nieprawidłowości żołądkowo-jelitowej lub innego stanu (np. chorób wrzodowych, niekontrolowanych nudności, wymiotów, biegunki, zespołu złego wchłaniania lub resekcji jelita cienkiego), które mogą zmieniać wchłanianie, np. zespołu złego wchłaniania lub dużej resekcji żołądka lub znacznej części jelita cienkiego, według uznania badacza.
6. Poprzednia poważna operacja w ciągu 14 dni przed rejestracją.
7. Oznaki ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej (np. niestabilna lub niewyrównana choroba układu oddechowego, wątroby, nerek lub serca).
8. Ustalone rozpoznanie cukrzycy typu I lub niekontrolowanej cukrzycy typu II (na podstawie stężenia glukozy we krwi na czczo i HbA1c [patrz kryteria włączenia nr 4]).
9. Historia ostrego zapalenia trzustki w ciągu 1 roku od badania przesiewowego lub przewlekła choroba trzustki w przeszłości.
10. Ciężkie reakcje skórne w wywiadzie, takie jak SJS, rumień wielopostaciowy (EM), TEN lub reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).
11. Na podstawie średniego trzykrotnego elektrokardiogramu (EKG) z 12 odprowadzeń, średniego spoczynkowego odstępu QTc według wzoru Fridericia > 450 ms dla mężczyzn i > 470 ms dla kobiet podczas badania przesiewowego lub wrodzonego zespołu długiego QT lub QTc w wywiadzie > 480 ms dla pacjentów z blok odgałęzienia pęczka Hisa.

12. Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

    1. Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, ostre zespoły wieńcowe (w tym niestabilna dławica piersiowa), angioplastyka wieńcowa, stentowanie lub przeszczepienie bajpasu w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
    2. Niewydolność serca klasy III lub IV, zgodnie z definicją systemu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association.
    3. Znana frakcja wyrzutowa lewej komory < 50%.
    4. Znane przerzuty do serca.

13. Słabo kontrolowane nadciśnienie (definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi ≥150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg na podstawie średniej trzech pomiarów wykonanych w odstępach około 2-minutowych).

    Uwaga: Rozpoczęcie lub modyfikacja leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone, jeśli zostanie wykonane 30 lub więcej dni przed rejestracją.

14. W celu zwiększenia dawki Kohorty 2 i 3 z aktywnymi przerzutami do mózgu:

    1. Pacjenci nie mogą mieć żadnego z poniższych wyników w badaniu przesiewowym MRI mózgu:

       • Wszelkie nieleczone zmiany w mózgu o wielkości > 3,0 cm.
       • Wszelkie zmiany w mózgu, które wymagają natychmiastowego leczenia miejscowego, w tym między innymi zmiany w lokalizacji anatomicznej, których powiększenie lub możliwy obrzęk związany z leczeniem może stanowić ryzyko dla pacjenta (np. zmiany w pniu mózgu). Pacjenci poddawani miejscowemu leczeniu takich zmian mogą nadal kwalifikować się do badania.

    2. Ciągłe stosowanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym w celu kontroli objawów przerzutów do mózgu przy całkowitej dawce dobowej deksametazonu (lub jego odpowiednika) > 4 mg.

       • Źle kontrolowane (> 1/tydz.) uogólnione lub złożone napady częściowe lub objawy postępu neurologicznego z powodu przerzutów do mózgu pomimo leczenia ukierunkowanego na OUN.
15. Ma w przeszłości (niezakaźne) zapalenie płuc wymagające stosowania sterydów lub obecne zapalenie płuc.
16. ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, przeszkodzić pacjentowi w uczestnictwie przez cały czas trwania badania lub udział nie leży w najlepszym interesie pacjenta, zdaniem badacza prowadzącego.
17. Zna zaburzenie psychiczne lub uzależnienie od substancji psychoaktywnych, które w opinii lekarza prowadzącego lub głównego badacza (PI) mogłoby zakłócać współpracę z wymogami badania.
18. Znana historia wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C lub pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności.

19. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia leczenia objętego badaniem.

    Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; Dozwolone są szczepionki przeciwko Covid-19; jednakże szczepionki przeciw grypie donosowe (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

20. Bieżące stosowanie lub przewidywane wymagania podczas badania jakichkolwiek zabronionych leków (patrz sekcja 5.5.2).
21. Historia reakcji alergicznych na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do alpelisybu i pembrolizumabu.
22. Ciąża lub karmienie piersią.