Vaihe Ib AlpeliSib-tutkimus PEmbroLitsumabilla potilailla, joilla on metastaattinen rintasyöpä tai melanooma (SELENA)

Sisällön kriteerit:

1. Potilaiden tulee olla vähintään 18-vuotiaita.
2. Potilaiden on oltava halukkaita ja kyettävä antamaan tietoon perustuva suostumus.
3. Annosta korotettaessa potilailla on oltava histologisesti dokumentoitu paikallisesti edennyt, ei-leikkauskelpoinen tai metastaattinen melanooma tai TNBC, joka on edennyt hoidoilla, joiden tiedetään pidentävän eloonjäämistä tai joille ei ole saatavilla standardihoitoa tai jotka ovat kieltäytyneet tällaisesta hoidosta. Aktiivisten aivometastaasien läsnäoloa ei vaadita. Potilaat, joilla on alla määritellyt aktiiviset etäpesäkkeet, voivat olla kelvollisia annoksen korotukseen.

4. Annoslaajennuksessa potilailla on oltava histologisesti dokumentoitu paikallisesti edennyt, ei-leikkauskelpoinen tai metastaattinen melanooma tai TNBC, joka on edennyt hoidoilla, joiden tiedetään pidentävän eloonjäämistä tai joille ei ole saatavilla standardihoitoa tai jotka ovat kieltäytyneet tällaisesta hoidosta.

   1. Melanoomapotilaat, joilla ei ole aivometastaaseja ja jotka ovat edenneet anti-PD-1- tai anti-PD-L1-pohjaisella hoito-ohjelmalla.
   2. Melanoomapotilaat, joilla on aktiivisia ja hoitamattomia aivometastaaseja, jotka ovat edenneet anti-PD-1- tai anti-PD-L1-pohjaisella hoito-ohjelmalla.
   3. TNBC-potilaat (määritelty ER < 1 %, HER2 0, 1+, 2+ ja fluoresenssi in situ hybridisaatio negatiivinen), joilla on aktiivisia hoitamattomia aivometastaaseja. Aiempaa anti-PD-1/anti-PD-L1-hoitoa ei tarvita.

5. Kaikilla potilailla on täytynyt olla aivojen magneettikuvaus (MRI) viimeisten 28 päivän aikana vahvistaakseen kelpoisuuden seuraaviin kohorteihin:

   1. Annoksen nostaminen ja annoksen laajentaminen Kohortti 1: Vahvistettu hoitamattomien aivometastaasien puuttuminen potilailla, joilla on histologisesti vahvistettu pitkälle edennyt melanooma. Aivojen etäpesäkkeiden aiempi leikkaus on oltava suoritettu vähintään 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista, kokoaivojen sädehoito on oltava saatu päätökseen vähintään 3 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista ja stereotaktinen radiokirurgia on oltava suoritettu 7 päivää ennen tutkimushoitoa aloitus.
   2. Annoksen nostaminen ja annoksen laajentaminen Kohortit 2 ja 3: Vähintään yksi vahvistettu mitattavissa oleva hoitamaton aivoleesio ≥ 0,5 cm ja < 3,0 cm pisimmällä akselilla.
6. Hänellä on mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n perusteella.
7. Sillä on riittävä elintoiminto taulukon 2 mukaisesti:
8. ECOG:n (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskykytila ​​on 0 tai 1 (Liite 4).
9. Sen elinajanodote on vähintään 12 viikkoa.
10. Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta annettavia lääkkeitä.
11. Annoslaajennuksessa potilaiden, joilla on EC-sairaus, on oltava valmiita antamaan kudosta äskettäin hankitusta, turvallisesti saatavilla olevasta ydin- tai leikkausbiopsiavauriosta esihoidon aikana ja vähintään yhdessä ajankohdassa tutkimushoidon aikana. Korrelatiiviset biopsiat ovat valinnaisia ​​tutkimuksen annoksen korotusosassa. Äskettäin saatu biopsia määritellään näytteeksi, joka on otettu enintään 6 viikkoa (42 päivää) ennen tutkimushoidon aloittamista päivänä 1 ilman väliin tulevaa systeemistä hoitoa.
12. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) tulee olla negatiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin kuluessa ennen ensimmäisen tutkimushoidon annoksen saamista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.

13. Alpelisibi ja pembrolitsumabi voivat aiheuttaa sikiövaurioita, kun niitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Siksi WOCBP:n on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) seulonnasta 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Katso Raskausarviointipolitiikka MD Anderson Cancer Center (MDACC) Institutional Policy # CLN1114. Tämä koskee kaikkia naispotilaita kuukautisten alkamisen ja 55 vuoden välillä, ellei potilaalla ole soveltuvaa poissulkevaa tekijää, kuten jokin seuraavista:

    1. Postmenopausaalinen (ei kuukautisia ≥ 12 peräkkäisen kuukauden aikana)
    2. Histerectomia tai molemminpuolinen salpingo-ooforektomia
    3. Munasarjojen vajaatoiminta (follikkelia stimuloiva hormoni ja estradioli vaihdevuosien aikana ja he ovat saaneet koko lantion sädehoitoa)
    4. Aiemmat molemminpuoliset munanjohtimien ligaatiot tai muut kirurgiset sterilointitoimenpiteet
14. Hyväksytyt ehkäisymenetelmät ovat seuraavat: hormonaalinen ehkäisy (eli ehkäisypillerit, injektio, implantti, transdermaalinen laastari, emätinrengas), kohdunsisäinen laite, munanjohdinsidonta tai kohdunpoisto, potilas/kumppani vasektomian jälkeinen, implantoitavat tai injektoitavat ehkäisyvälineet ja kondomit plus siittiömyrkky. Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen tutkimuksen ja tutkimushoidon huuhtoutumisjakson aikana on hyväksyttävä käytäntö; säännöllinen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
15. Miespotilaiden, joiden kumppani(t) on hedelmällisessä iässä, on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä seulonnasta 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Hänellä on anamneesi tai aktiivinen autoimmuunisairaus, seuraavasti: anamneesissa tulehduksellinen suolistosairaus, oireinen sairaus (esim. nivelreuma, systeeminen progressiivinen skleroosi [skleroderma], systeeminen lupus erythematosus, autoimmuunivaskuliitti [esim. Wegenerin granulomatoosi]), motorinen vaskuliitti neuropatia, jonka katsotaan olevan autoimmuuniperäinen (esim. Guillain-Barrén oireyhtymä ja myasthenia gravis), tai aiempi autoimmuuninen kilpirauhastulehdus (potilaat voivat olla kelvollisia, jos heidän nykyinen kilpirauhasen vajaatoimintansa on hoidettu ja vakaa korvaus- tai muulla lääkehoidolla).
2. Hänellä on aktiivinen infektio tai hänellä on ollut vakava yleinen sairaus (kuten verisuonionnettomuus) viimeisen 6 kuukauden aikana.
3. Mikä tahansa ratkaisematon > asteen 1 toksisuus (per CTCAE v5.0) aiemmasta syöpähoidosta tai aiemmin annetusta lääkkeestä ilmoittautumishetkellä, paitsi hiustenlähtö ja asteen 2 anemia (jos hemoglobiini on > 9 g/dl). Huomautus: Jos potilas joutui suureen leikkaukseen, hänen on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen tutkimushoidon aloittamista.
4. Potilaat, jotka saivat kemoterapiaa tai sädehoitoa 2 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimushoidon aloittamista.
5. Mikä tahansa kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan poikkeavuus tai muu sairaus (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio), jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriö tai vakava mahalaukun resektio osa ohutsuolesta tutkijan harkinnan mukaan.
6. Edellinen suuri leikkaus 14 päivää ennen ilmoittautumista.
7. Todisteet vakavasta tai hallitsemattomasta systeemisestä sairaudesta (esim. epävakaa tai kompensoimaton hengitystie-, maksa-, munuais- tai sydänsairaus).
8. Vakiintunut diagnoosi tyypin I tai kontrolloimattoman tyypin II diabeteksesta (perustuu paastoverensokeriin ja HbA1c:hen [katso mukaanottokriteerit #4]).
9. Aiempi akuutti haimatulehdus 1 vuoden sisällä seulonnasta tai aiempi krooninen haimatulehdus.
10. Aiempi vakava ihoreaktio, kuten SJS, erythema multiforme (EM), TEN tai lääkereaktio, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita (DRESS).
11. Perustuu kolmen 12-kytkentäisen elektrokardiogrammin (EKG) keskiarvoon, keskimääräinen lepo-QTc-aika Friderician kaavalla miehillä > 450 ms ja naisilla > 470 ms seulonnassa tai synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai QTc > 480 ms. nippuhaaralohko.

12. Aiempi tai näyttö sydän- ja verisuoniriskistä, mukaan lukien jokin seuraavista:

    1. Anamneesissa sydäninfarkti, akuutit sepelvaltimotautioireyhtymät (mukaan lukien epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia, stentointi tai ohitusleikkaus 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
    2. Luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin toiminnallisen luokitusjärjestelmän määrittelemänä.
    3. Tunnettu vasemman kammion ejektiofraktio < 50 %.
    4. Tunnetut sydämen etäpesäkkeet.

13. Huonosti hallinnassa oleva verenpainetauti (määritelty systoliseksi verenpaineeksi ≥ 150 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi > 100 mmHg kolmen noin 2 minuutin välein tehdyn mittauksen keskiarvon perusteella).

    Huomautus: Verenpainetta alentavien lääkkeiden aloittaminen tai säätäminen on sallittua, jos se tehdään vähintään 30 päivää ennen ilmoittautumista.

14. Annoksen laajentamista varten kohortit 2 ja 3, joilla on aktiivisia aivometastaaseja:

    1. Potilailla ei saa olla mitään seuraavista aivojen magneettikuvauksessa:

       • Kaikki käsittelemättömät aivovauriot, joiden koko on > 3,0 cm.
       • Mikä tahansa aivoleesio, jonka uskotaan vaativan välitöntä paikallista hoitoa, mukaan lukien (mutta ei rajoittuen) leesio anatomisessa kohdassa, jossa koon kasvu tai mahdollinen hoitoon liittyvä turvotus voi aiheuttaa riskin potilaalle (esim. aivorungon vauriot). Potilaat, jotka saavat paikallista hoitoa tällaisten leesioiden vuoksi, voivat silti olla kelvollisia tutkimukseen.

    2. Jatkuva systeemisten kortikosteroidien käyttö aivometastaasien oireiden hallintaan deksametasonin (tai vastaavan) kokonaisvuorokausiannoksella > 4 mg.

       • Huonosti kontrolloidut (> 1/viikko) yleistyneet tai monimutkaiset osittaiset kohtaukset tai neurologisen etenemisen ilmentymä aivometastaasien vuoksi keskushermostoon kohdistetusta hoidosta huolimatta.
15. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja tai nykyinen keuhkotulehdus.
16. hänellä on historiaa tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole potilaan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
17. Hänellä on tiedossa psykiatrinen tai päihdehäiriö, joka hoitavan lääkärin tai päätutkijan (PI) mielestä häiritsisi yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten mukaisesti.
18. Tiedossa oleva hepatiitti B tai C tai positiivinen testi ihmisen immuunikatovirukselle.

19. Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta.

    Huomautus: Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja. COVID-19-rokotteet ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.

20. Kiellettyjen lääkkeiden nykyinen käyttö tai odotettu vaatimus tutkimuksen aikana (katso kohta 5.5.2).
21. Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin alpelisibi ja pembrolitsumabi.
22. Raskaana tai imettävänä.