Fase Ib undersøgelse af AlpeliSib med PEmbroLizumab hos patienter med metastatisk brystkræft eller melanom (SELENA)

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal være 18 år eller ældre.
2. Patienter skal være villige og i stand til at give informeret samtykke.
3. I dosisoptrapningen skal patienterne have histologisk dokumenteret lokalt fremskredent, inoperabelt eller metastatisk melanom eller TNBC, der er udviklet på behandlinger, der vides at forlænge overlevelsen, eller for hvilke der ikke findes nogen standardbehandling, eller nægtet en sådan behandling. Tilstedeværelse af aktive hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienter med aktive metastaser som defineret nedenfor kan være berettigede til dosisoptrapningen.

4. I dosisudvidelsen skal patienterne have histologisk dokumenteret lokalt fremskredent, inoperabelt eller metastatisk melanom eller TNBC, som har udviklet sig på behandlinger, der vides at forlænge overlevelsen, eller for hvilke der ikke findes nogen standardbehandling, eller nægtet en sådan behandling.

   1. Melanompatienter uden hjernemetastaser, som har udviklet sig på et anti-PD-1- eller anti-PD-L1-baseret regime.
   2. Melanompatienter med aktive og ubehandlede hjernemetastaser, som har udviklet sig på et anti-PD-1- eller anti-PD-L1-baseret regime.
   3. TNBC-patienter (defineret som ER <1 %, HER2 0, 1+, 2+ og fluorescens in situ hybridiseringsnegative) med aktive ubehandlede hjernemetastaser. Forudgående behandling med anti-PD-1/anti-PD-L1 er ikke nødvendig.

5. Alle patienter skal have gennemgået en hjernemagnetisk resonansbilleddannelse (MRI)-scanning inden for de foregående 28 dage for at bekræfte berettigelse til følgende kohorter:

   1. Dosiseskalering og dosisudvidelse Kohorte 1: Bekræftet fravær af ubehandlede hjernemetastaser hos patienter med histologisk bekræftet fremskreden melanom. Forudgående operation for hjernemetastaser skal være afsluttet mindst 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, helhjernestrålebehandling skal være afsluttet mindst 3 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, og stereotaktisk strålekirurgi skal være afsluttet inden for 7 dage før undersøgelsesbehandling indvielse.
   2. Dosiseskalering og dosisudvidelse Kohorte 2 og 3: Mindst én bekræftet målbar ubehandlet hjernelæsion ≥ 0,5 cm og < 3,0 cm i den længste akse.
6. Har målbar sygdom baseret på RECIST v1.1.
7. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabel 2:
8. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 (bilag 4).
9. Har en forventet levetid på mindst 12 uger.
10. I stand til at sluge og beholde oralt administreret medicin.
11. I dosisudvidelsen skal patienter med EC-sygdom være villige til at levere væv fra en nyligt opnået, sikkert tilgængelig kerne- eller excisionsbiopsilæsion ved forbehandling og mindst et tidspunkt under undersøgelsesbehandling. Korrelative biopsier vil være valgfrie i dosiseskaleringsdelen af ​​undersøgelsen. Nyt opnået biopsi er defineret som en prøve, der er taget op til 6 uger (42 dage) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling på dag 1 uden intervenerende systemisk terapi.
12. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) bør have en negativ uringraviditetstest inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

13. Alpelisib og pembrolizumab kan forårsage fosterskader, når de administreres til en gravid kvinde. Derfor skal WOCBP acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention; abstinens) fra screeningstidspunktet til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Se Graviditetsvurderingspolitik MD Anderson Cancer Centers (MDACC) institutionelle politik # CLN1114. Dette omfatter alle kvindelige patienter mellem starten af ​​menstruation og 55 år, medmindre patienten præsenterer en relevant ekskluderende faktor, såsom en af ​​følgende:

    1. Postmenopausal (ingen menstruation i ≥ 12 på hinanden følgende måneder)
    2. Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi
    3. Ovariesvigt (follikelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen og har modtaget strålebehandling fra hele bækkenet)
    4. Anamnese med bilateral tubal ligering eller en anden kirurgisk steriliseringsprocedure
14. Godkendte præventionsmetoder er som følger: hormonel prævention (dvs. p-piller, injektion, implantat, transdermalt plaster, vaginal ring), intrauterin enhed, tubal ligering eller hysterektomi, patient/partner efter vasektomi, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler og kondomer plus spermicid. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele undersøgelsens varighed og udvaskningsperioden for undersøgelsen er en acceptabel praksis; dog er periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
15. Mandlige patienter med partner(e) i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention fra screeningstidspunktet til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

1. Har en historie med eller aktiv autoimmun sygdom som følger: historie med inflammatorisk tarmsygdom, historie med symptomatisk sygdom (f.eks. reumatoid arthritis, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitis [f.eks. Wegeners granulomatose]), neuropati, der anses for at være af autoimmun oprindelse (f.eks. Guillain-Barrés syndrom og myasthenia gravis), eller historie med autoimmun thyroiditis (patienter kan være berettigede, hvis deres nuværende skjoldbruskkirtelsygdom behandles og er stabil med erstatning eller anden medicinsk behandling).
2. Har en aktiv infektion eller haft en eller flere alvorlige almene sygdomme (såsom vaskulær ulykke) inden for de seneste 6 måneder.
3. Enhver uafklaret > grad 1 toksicitet (pr. CTCAE v5.0) fra tidligere anticancerbehandling eller tidligere administreret middel på indskrivningstidspunktet, undtagen alopeci og grad 2 anæmi (hvis hæmoglobin er > 9 g/dL). Bemærk: Hvis patienten modtog en større operation, skal han/hun være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, inden studiebehandlingen påbegyndes.
4. Patienter, der modtog kemoterapi eller strålebehandling inden for 2 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
5. Tilstedeværelse af enhver klinisk signifikant gastrointestinal abnormitet eller andre tilstande (f.eks. ulcerative sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion), der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af maven eller væsentlig resektion af maven. del af tyndtarmen baseret på efterforskerens skøn.
6. Tidligere større operation inden for 14 dage før indskrivning.
7. Bevis på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom (f.eks. ustabil eller ukompenseret åndedræts-, lever-, nyre- eller hjertesygdom).
8. Etableret diagnose af diabetes mellitus type I eller ukontrolleret type II (baseret på fastende blodsukker og HbA1c [se inklusionskriterier #4]).
9. Anamnese med akut pancreatitis inden for 1 år efter screening eller tidligere sygehistorie med kronisk pancreatitis.
10. Anamnese med svær kutan reaktion, såsom SJS, erythema multiforme (EM), TEN eller lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS).
11. Baseret på gennemsnittet af tredobbelt 12-aflednings elektrokardiogram (EKG), et gennemsnitligt hvile-QTc-interval ved hjælp af Fridericia-formlen > 450 msek for mænd og > 470 msek for kvinder ved screening eller en historie med medfødt langt QT-syndrom eller QTc > 480 ms for patienter med en bundt grenblok.

12. Anamnese eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

    1. Anamnese med myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina), koronar angioplastik, stenting eller bypasstransplantation inden for 6 måneder før indskrivning.
    2. Klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Associations funktionelle klassifikationssystem.
    3. Kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 50 %.
    4. Kendte hjertemetastaser.

13. Dårligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk ≥150 mmHg eller diastolisk blodtryk >100 mmHg baseret på et gennemsnit af tre målinger taget med ca. 2 minutters intervaller).

    Bemærk: Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt, hvis det sker 30 eller flere dage før tilmelding.

14. Til dosisudvidelse kohorter 2 og 3 med aktive hjernemetastaser:

    1. Patienter må ikke have nogen af ​​følgende på screening af hjerne-MR:

       • Eventuelle ubehandlede hjernelæsioner > 3,0 cm i størrelse.
       • Enhver hjernelæsion, der menes at kræve øjeblikkelig lokal terapi, inklusive (men ikke begrænset til) en læsion på et anatomisk sted, hvor stigning i størrelse eller muligt behandlingsrelateret ødem kan udgøre en risiko for patienten (f.eks. hjernestammelæsioner). Patienter, der gennemgår lokal behandling for sådanne læsioner, kan stadig være berettiget til undersøgelsen.

    2. Løbende brug af systemiske kortikosteroider til kontrol af symptomer på hjernemetastaser ved en samlet daglig dosis af dexamethason (eller tilsvarende) > 4 mg.

       • Dårligt kontrollerede (> 1/uge) generaliserede eller komplekse partielle anfald eller manifestation af neurologisk progression på grund af hjernemetastaser på trods af CNS-styret terapi.
15. Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis.
16. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre patientens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
17. Har kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, som efter den behandlende læges eller hovedefterforskers (PI) vurdering ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
18. Kendt historie med hepatitis B eller C eller positiv test for human immundefektvirus.

19. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studiebehandling.

    Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; COVID-19-vacciner er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

20. Aktuel brug af eller forventet behov under undersøgelsen af ​​enhver forbudt medicin (se afsnit 5.5.2).
21. Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som alpelisib og pembrolizumab.
22. Gravid eller ammende.