Phase-Ib-Studie von AlpeliSib mit PEmbroLizumab bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs oder Melanom (SELENA)

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
2. Patienten müssen bereit und in der Lage sein, ihre Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen.
3. Bei der Dosissteigerung müssen die Patienten ein histologisch dokumentiertes lokal fortgeschrittenes, inoperables oder metastasiertes Melanom oder TNBC aufweisen, das unter Behandlungen fortgeschritten ist, von denen bekannt ist, dass sie das Überleben verlängern, oder für die keine Standardbehandlung verfügbar ist oder die eine solche Therapie abgelehnt haben. Das Vorhandensein aktiver Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Patienten mit aktiven Metastasen gemäß der nachstehenden Definition können an der Dosiserhöhung teilnehmen.

4. Bei der Dosiserweiterung müssen die Patienten ein histologisch dokumentiertes lokal fortgeschrittenes, inoperables oder metastasiertes Melanom oder TNBC aufweisen, das unter Behandlungen fortgeschritten ist, von denen bekannt ist, dass sie das Überleben verlängern, oder für die keine Standardbehandlung verfügbar ist oder die eine solche Therapie abgelehnt haben.

   1. Melanompatienten ohne Hirnmetastasen, deren Erkrankung unter einer Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-basierten Therapie fortgeschritten ist.
   2. Melanompatienten mit aktiven und unbehandelten Hirnmetastasen, die unter einer Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-basierten Therapie Fortschritte gemacht haben.
   3. TNBC-Patienten (definiert als ER <1 %, HER2 0, 1+, 2+ und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung negativ) mit aktiven unbehandelten Hirnmetastasen. Eine vorherige Behandlung mit Anti-PD-1/Anti-PD-L1 ist nicht erforderlich.

5. Bei allen Patienten muss in den letzten 28 Tagen eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns durchgeführt worden sein, um die Eignung für die folgenden Kohorten zu bestätigen:

   1. Dosissteigerung und Dosiserweiterung Kohorte 1: Bestätigtes Fehlen unbehandelter Hirnmetastasen bei Patienten mit histologisch bestätigtem fortgeschrittenem Melanom. Eine vorherige Operation wegen Hirnmetastasen muss mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein, die Ganzhirnbestrahlung muss mindestens 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein und die stereotaktische Radiochirurgie muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein Einleitung.
   2. Dosiserhöhung und Dosiserweiterung Kohorten 2 und 3: Mindestens eine bestätigte messbare unbehandelte Hirnläsion ≥ 0,5 cm und < 3,0 cm in der längsten Achse.
6. Hat eine messbare Krankheit basierend auf RECIST v1.1.
7. Hat eine ausreichende Organfunktion gemäß Tabelle 2:
8. Hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 (Anhang 4).
9. Hat eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
10. Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und behalten.
11. Bei der Dosiserweiterung müssen Patienten mit EC-Erkrankung bereit sein, vor der Behandlung und zu mindestens einem Zeitpunkt während der Studienbehandlung Gewebe aus einer neu gewonnenen, sicher zugänglichen Kern- oder Exzisionsbiopsieläsion bereitzustellen. Korrelative Biopsien sind im Dosissteigerungsteil der Studie optional. Als neu gewonnene Biopsie gilt eine Probe, die bis zu 6 Wochen (42 Tage) vor Beginn der Studienbehandlung am ersten Tag ohne dazwischenliegende systemische Therapie entnommen wurde.
12. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) sollte innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments ein negativer Urin-Schwangerschaftstest vorliegen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.

13. Alpelisib und Pembrolizumab können bei Verabreichung an eine schwangere Frau den Fötus schädigen. Daher muss WOCBP zustimmen, vom Zeitpunkt des Screenings bis 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. Weitere Informationen finden Sie in der Richtlinie zur Schwangerschaftsbeurteilung des MD Anderson Cancer Center (MDACC) Institutional Policy # CLN1114. Hierzu zählen alle Patientinnen zwischen dem Einsetzen der Menstruation und dem 55. Lebensjahr, es sei denn, bei der Patientin liegt ein anwendbarer Ausschlussfaktor wie einer der folgenden vor:

    1. Postmenopausal (keine Menstruation in ≥ 12 aufeinanderfolgenden Monaten)
    2. Vorgeschichte einer Hysterektomie oder einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie
    3. Eierstockversagen (Follikel-stimulierendes Hormon und Östradiol in den Wechseljahren und Strahlentherapie des gesamten Beckens)
    4. Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder eines anderen chirurgischen Sterilisationsverfahrens
14. Zugelassene Verhütungsmethoden sind folgende: hormonelle Empfängnisverhütung (z. B. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar, Tubenligatur oder Hysterektomie, Patient/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Verhütungsmittel und Kondome plus Spermizid. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer der Studie und der Auswaschphase der Studienbehandlung keine sexuellen Aktivitäten auszuüben. Allerdings sind periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden zur Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
15. Männliche Patienten mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung ab dem Zeitpunkt des Screenings bis 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zustimmen.

Ausschlusskriterien:

1. Hat eine Vorgeschichte oder eine aktive Autoimmunerkrankung wie folgt: Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung, Vorgeschichte einer symptomatischen Erkrankung (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose [Sklerodermie], systemischer Lupus erythematodes, Autoimmunvaskulitis [z. B. Wegener-Granulomatose]), motorische Neuropathie, bei der angenommen wird, dass sie autoimmunen Ursprungs ist (z. B. Guillain-Barré-Syndrom und Myasthenia gravis) oder eine Autoimmunthyreoiditis in der Vorgeschichte (Patienten können geeignet sein, wenn ihre aktuelle Schilddrüsenerkrankung behandelt und durch Ersatz oder eine andere medizinische Therapie stabilisiert wird).
2. Hat in den letzten 6 Monaten eine aktive Infektion oder eine schwerwiegende allgemeine Erkrankung (z. B. einen Gefäßunfall).
3. Jede ungelöste Toxizität > Grad 1 (gemäß CTCAE v5.0) aufgrund einer früheren Krebstherapie oder eines zuvor verabreichten Wirkstoffs zum Zeitpunkt der Einschreibung, mit Ausnahme von Alopezie und Anämie Grad 2 (wenn der Hämoglobinwert > 9 g/dl beträgt). Hinweis: Wenn sich der Patient einer größeren Operation unterzogen hat, muss er/sie sich vor Beginn der Studienbehandlung ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
4. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studienbehandlung eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben.
5. Vorliegen einer klinisch bedeutsamen gastrointestinalen Anomalie oder anderer Erkrankung(en) (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion), die die Resorption wie ein Malabsorptionssyndrom oder eine größere Magenresektion erheblich verändern können Teil des Dünndarms nach Ermessen des Untersuchers.
6. Vorherige größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung.
7. Hinweise auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung (z. B. instabile oder nicht kompensierte Atemwegs-, Leber-, Nieren- oder Herzerkrankung).
8. Gesicherte Diagnose von Diabetes mellitus Typ I oder unkontrolliertem Typ II (basierend auf Nüchternblutzucker und HbA1c [siehe Einschlusskriterien Nr. 4]).
9. Anamnese einer akuten Pankreatitis innerhalb eines Jahres nach dem Screening oder Vorgeschichte einer chronischen Pankreatitis.
10. Vorgeschichte schwerer Hautreaktionen wie SJS, Erythema multiforme (EM), TEN oder Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).
11. Basierend auf dem Durchschnitt eines dreifachen 12-Kanal-Elektrokardiogramms (EKG), einem mittleren Ruhe-QTc-Intervall nach der Fridericia-Formel > 450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen beim Screening oder einem angeborenen langen QT-Syndrom in der Vorgeschichte oder einem QTc > 480 ms für Patienten mit ein Schenkelblock.

12. Anamnese oder Anzeichen eines kardiovaskulären Risikos, einschließlich eines der folgenden:

    1. Vorgeschichte von Myokardinfarkt, akutem Koronarsyndrom (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie, Stentimplantation oder Bypasstransplantation innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
    2. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association.
    3. Bekannte linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 %.
    4. Bekannte Herzmetastasen.

13. Schlecht kontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg, basierend auf einem Mittelwert von drei Messungen in Abständen von etwa 2 Minuten).

    Hinweis: Die Einführung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist zulässig, wenn dies 30 oder mehr Tage vor der Einschreibung erfolgt.

14. Für die Dosiserweiterung Kohorten 2 und 3 mit aktiven Hirnmetastasen:

    1. Die Patienten dürfen im Screening-MRT des Gehirns keines der folgenden Merkmale aufweisen:

       • Alle unbehandelten Hirnläsionen > 3,0 cm Größe.
       • Jede Hirnläsion, von der man annimmt, dass sie eine sofortige lokale Therapie erfordert, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) eine Läsion an einer anatomischen Stelle, an der eine Größenzunahme oder ein mögliches behandlungsbedingtes Ödem ein Risiko für den Patienten darstellen können (z. B. Hirnstammläsionen). Patienten, die sich wegen solcher Läsionen einer lokalen Behandlung unterziehen, können dennoch für die Studie in Frage kommen.

    2. Laufende Anwendung systemischer Kortikosteroide zur Kontrolle der Symptome von Hirnmetastasen bei einer täglichen Gesamtdosis Dexamethason (oder Äquivalent) > 4 mg.

       • Schlecht kontrollierte (> 1/Woche) generalisierte oder komplexe partielle Anfälle oder Manifestation einer neurologischen Progression aufgrund von Hirnmetastasen trotz ZNS-gesteuerter Therapie.
15. Hat eine Vorgeschichte von (nichtinfektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder eine aktuelle Pneumonitis.
16. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Patienten während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegt, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
17. Hat eine bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörung, die nach Ansicht des behandelnden Arztes oder des Hauptprüfers (PI) die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würde.
18. Bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B oder C oder positiver Test auf das humane Immundefizienzvirus.

19. Hat innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten.

    Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und zulässig; COVID-19-Impfstoffe sind erlaubt; Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.

20. Derzeitiger Gebrauch oder voraussichtlicher Bedarf während der Studie an verbotenen Medikamenten (siehe Abschnitt 5.5.2).
21. Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Alpelisib und Pembrolizumab zurückzuführen sind.
22. Schwanger oder stillend.