転移性乳がんまたはメラノーマ患者を対象としたペンブロリズマブとアルペリシブの第Ib相試験（SELENA）

包含基準:

1. 患者は18歳以上でなければなりません。
2. 患者は、インフォームドコンセントを提供する意欲と能力がなければなりません。
3. 用量漸増では、患者は生存期間を延長することが知られている治療法で進行した局所進行性、切除不能、または転移性黒色腫またはTNBC、または標準治療が利用できないか、そのような治療を拒否したことが組織学的に証明されていなければなりません。 活動性脳転移の存在は必要ありません。 以下に定義する活動性転移のある患者は、用量漸増の対象となる可能性があります。

4. 用量拡大では、患者は、生存期間を延長することが知られている治療法で進行した局所進行性、切除不能、または転移性黒色腫またはTNBC、または標準治療が利用できないか、そのような治療を拒否したことが組織学的に証明されていなければなりません。

   1. 脳転移がなく、抗PD-1または抗PD-L1ベースのレジメンで進行した黒色腫患者。
   2. 活動性かつ未治療の脳転移を有し、抗PD-1または抗PD-L1ベースのレジメンで進行した黒色腫患者。
   3. 活動性の未治療の脳転移を有するTNBC患者(ER <1%、HER2 0、1+、2+、および蛍光in situハイブリダイゼーション陰性として定義される)。 抗PD-1/抗PD-L1抗体による事前の治療は必要ありません。

5. すべての患者は、以下のコホートへの適格性を確認するために、過去 28 日間に脳磁気共鳴画像法 (MRI) スキャンを受けていなければなりません。

   1. 用量漸増と用量拡大 コホート 1: 組織学的に確認された進行性黒色腫患者に未治療の脳転移がないことが確認された。 脳転移に対する事前の手術は治験治療開始の少なくとも4週間前に完了していなければならず、全脳放射線療法は治験治療開始の少なくとも3週間前に完了していなければならず、定位放射線手術は治験治療の7日以内に完了していなければなりませんイニシエーション。
   2. 用量漸増と用量拡大 コホート 2 および 3: 最長軸が 0.5 cm 以上 3.0 cm 未満の測定可能な未治療の脳病変が少なくとも 1 つ確認された。
6. RECIST v1.1に基づいて測定可能な疾患を有します。
7. 表 2 に定義されている適切な臓器機能を備えています。
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 または 1 である (付録 4)。
9. 少なくとも12週間の余命があります。
10. 経口投与された薬を飲み込み、保持することができます。
11. 用量拡大では、EC 疾患患者は、治療前および治験治療中の少なくとも 1 時点で、新たに取得した安全にアクセスできるコアまたは切除生検病変からの組織を喜んで提供する必要があります。 相関生検は、研究の用量漸増部分ではオプションとなります。 新たに採取された生検は、全身療法を介入せずに、治験治療開始の1日目から最大6週間（42日）前に採取された標本と定義されます。
12. 妊娠の可能性のある女性（WOCBP）は、治験薬の最初の投与を受ける前の72時間以内に尿妊娠検査が陰性である必要があります。 尿検査が陽性、または陰性が確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。

13. アルペリシブとペムブロリズマブは、妊婦に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。 したがって、WOCBPは、スクリーニング時から治験治療の最後の投与後4か月まで、適切な避妊法（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。 妊娠評価ポリシー MD アンダーソンがんセンター (MDACC) の施設ポリシー # CLN1114 を参照してください。 これには、以下のいずれかのような該当する除外要因が患者に存在しない限り、月経開始から 55 歳までのすべての女性患者が含まれます。

    1. 閉経後（連続12か月以上月経がない）
    2. 子宮摘出術または両側卵管卵巣摘出術の既往
    3. 卵巣不全（閉経期の卵胞刺激ホルモンとエストラジオール、および全骨盤放射線療法を受けている）
    4. 両側卵管結紮または別の外科的不妊手術の病歴
14. 承認された避妊方法は次のとおりです: ホルモン避妊法 (経口避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣リング)、子宮内避妊具、卵管結紮術または子宮摘出術、精管切除術後の患者/パートナー、埋め込み型または注射型避妊薬、およびコンドーム加えて殺精子剤。 研究期間と研究治療の休薬期間の合計期間中に性行為を行わないことは許容される行為です。ただし、定期的な禁欲、リズム法、離脱法は避妊方法として認められません。 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。
15. 妊娠の可能性のあるパートナーを持つ男性患者は、スクリーニング時から治験治療の最後の投与後4か月まで適切な避妊を行うことに同意しなければならない。

除外基準:

1. 以下のような自己免疫疾患の病歴または活動性の自己免疫疾患がある：炎症性腸疾患の病歴、症候性疾患の病歴（例、関節リウマチ、全身性進行性硬化症[強皮症]、全身性エリテマトーデス、自己免疫性血管炎[例、ウェゲナー肉芽腫症]）、運動障害自己免疫起源と考えられる神経障害（ギラン・バレー症候群や重症筋無力症など）、または自己免疫性甲状腺炎の病歴（現在の甲状腺疾患が治療を受けており、補充療法や他の薬物療法で安定している場合は対象となる可能性があります）。
2. 過去6か月以内に活動性の感染症を患っているか、重篤な全身疾患（血管事故など）を患っている。
3. 脱毛症およびグレード2の貧血（ヘモグロビンが9 g/dLを超える場合）を除く、登録時に以前の抗がん療法または以前に投与された薬剤による未解決の>グレード1の毒性（CTCAE v5.0による）。 注: 患者が大手術を受けた場合、治験治療を開始する前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復していなければなりません。
4. -治験治療開始前の2週間（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内に化学療法または放射線療法を受けた患者。
5. -吸収不良症候群や胃の大規模な切除、または実質的な部分の切除など、吸収を変化させる可能性のある臨床的に重大な胃腸異常またはその他の状態（例：潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または小腸切除）の存在。研究者の裁量に基づいて小腸の一部。
6. 登録前14日以内に大きな手術を受けたことがある。
7. 重篤なまたは制御されていない全身性疾患の証拠（例、不安定または代償のない呼吸器疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、または心臓疾患）。
8. -I型糖尿病または制御されていないII型糖尿病の診断が確立されている（空腹時血糖およびHbA1cに基づく[包含基準#4を参照]）。
9. -スクリーニング後1年以内の急性膵炎の病歴、または慢性膵炎の過去の病歴。
10. -SJS、多形紅斑（EM）、TEN、または好酸球増加症および全身症状を伴う薬物反応（DRESS）などの重度の皮膚反応の病歴。
11. 3 回の 12 誘導心電図 (ECG) の平均に基づき、フリデリシア式を使用した平均安静時 QTc 間隔は、スクリーニング時の男性で > 450 ミリ秒、女性で > 470 ミリ秒、または先天性 QT 延長症候群の病歴、または先天性 QT 延長症候群の患者の QTc > 480 ミリ秒に基づいています。バンドルブランチブロック。

12. 以下のいずれかを含む心血管リスクの病歴または証拠:

    1. -登録前6か月以内の心筋梗塞、急性冠症候群（不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、ステント留置術、またはバイパスグラフト術の病歴。
    2. ニューヨーク心臓協会の機能分類システムによって定義されるクラス III または IV の心不全。
    3. 既知の左心室駆出率 < 50%。
    4. 既知の心臓転移。

13. コントロール不良の高血圧（約2分間隔で行われた3回の測定値の平均に基づいて、収縮期血圧≧150mmHgまたは拡張期血圧＞100mmHgとして定義される）。

    注: 降圧薬の開始または調整は、登録の 30 日以上前に行われた場合に許可されます。

14. 活動性脳転移のあるコホート 2 および 3 の用量拡大の場合:

    1. 患者は脳 MRI スクリーニング検査で以下のいずれかに該当してはなりません。

       • サイズが 3.0 cm を超える未治療の脳病変。
       • 即時の局所治療が必要と考えられる脳病変。これには、サイズの増大または治療に関連した浮腫の可能性が患者にリスクをもたらす可能性がある解剖学的部位の病変（例、脳幹病変）が含まれますが、これに限定されません。 このような病変に対して局所治療を受けている患者も、引き続き研究の対象となる可能性があります。

    2. 脳転移の症状を制御するために、デキサメタゾン（または同等物）の1日総用量> 4 mgで全身性コルチコステロイドを継続的に使用している。

       • コントロールが不十分な（週に1回以上）全身性または複雑な部分発作、またはCNS向けの治療にもかかわらず脳転移による神経学的進行の発現。
15. ステロイドを必要とした（非感染性）肺炎の病歴がある、または現在肺炎を患っている。
16. 治験の結果を混乱させる可能性がある、治験の全期間にわたる患者の参加を妨げる可能性がある、または参加することが患者の最善の利益にならない可能性がある状態、治療法、または臨床検査異常の病歴または現在の証拠がある、治療した研究者の意見では。
17. 治験の要件への協力を妨げると治療医師または主任研究者（PI）が判断した精神障害または薬物乱用障害があることが知られている。
18. B型肝炎またはC型肝炎の既知の病歴、またはヒト免疫不全ウイルス検査陽性。

19. -治験治療開始予定日から30日以内に生ワクチンの接種を受けている。

    注: 注射用の季節性インフルエンザ ワクチンは、通常、不活化インフルエンザ ワクチンであり、許可されています。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンは許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザワクチン (Flu-Mist® など) は弱毒生ワクチンであるため、許可されていません。

20. 禁止薬物の現在の使用、または研究中に予想される要件（セクション 5.5.2 を参照）。
21. -アルペリシブおよびペムブロリズマブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因すると考えられるアレルギー反応の病歴。
22. 妊娠中または授乳中。