Fas Ib-studie av AlpeliSib med PEmbroLizumab hos patienter med metastaserad bröstcancer eller melanom (SELENA)

Inklusionskriterier:

1. Patienter måste vara 18 år eller äldre.
2. Patienter måste vara villiga och kunna ge informerat samtycke.
3. I dosökningen måste patienter ha histologiskt dokumenterat lokalt avancerat, icke-opererbart eller metastaserande melanom eller TNBC som har utvecklats på behandlingar som är kända för att förlänga överlevnaden eller för vilka ingen standardbehandling är tillgänglig eller vägrat sådan behandling. Närvaro av aktiva hjärnmetastaser krävs inte. Patienter med aktiva metastaser enligt definitionen nedan kan vara berättigade till dosökningen.

4. I dosexpansionen måste patienter ha histologiskt dokumenterat lokalt avancerat, icke-opererbart eller metastaserande melanom eller TNBC som har utvecklats på behandlingar som är kända för att förlänga överlevnaden eller för vilka ingen standardbehandling är tillgänglig eller vägrat sådan behandling.

   1. Melanompatienter utan hjärnmetastaser som har utvecklats på en anti-PD-1- eller anti-PD-L1-baserad regim.
   2. Melanompatienter med aktiva och obehandlade hjärnmetastaser som har utvecklats på en anti-PD-1- eller anti-PD-L1-baserad regim.
   3. TNBC-patienter (definierade som ER <1 %, HER2 0, 1+, 2+ och fluorescens in situ hybridiseringsnegativa) med aktiva obehandlade hjärnmetastaser. Tidigare behandling med anti-PD-1/anti-PD-L1 krävs inte.

5. Alla patienter måste ha genomgått en magnetisk resonanstomografi (MRT) av hjärnan under de senaste 28 dagarna för att bekräfta kvalificeringen för följande kohorter:

   1. Dosökning och dosexpansion Kohort 1: Bekräftad frånvaro av obehandlade hjärnmetastaser hos patienter med histologiskt bekräftat framskridet melanom. Tidigare operation för hjärnmetastaser måste ha genomförts minst 4 veckor innan studiebehandlingsstart, strålbehandling av hela hjärnan måste ha avslutats minst 3 veckor innan studiebehandlingsstart och stereotaktisk strålkirurgi måste ha genomförts inom 7 dagar före studiebehandlingen initiering.
   2. Dosökning och dosexpansion Kohort 2 och 3: Minst en bekräftad mätbar obehandlad hjärnskada ≥ 0,5 cm och < 3,0 cm i den längsta axeln.
6. Har en mätbar sjukdom baserad på RECIST v1.1.
7. Har adekvat organfunktion enligt tabell 2:
8. Har prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1 (bilaga 4).
9. Har en förväntad livslängd på minst 12 veckor.
10. Kan svälja och behålla oralt administrerat läkemedel.
11. I dosexpansionen måste patienter med EC-sjukdom vara villiga att tillhandahålla vävnad från en nyligen erhållen, säkert tillgänglig kärn- eller excisionsbiopsiskada vid förbehandling och minst en tidpunkt under studiebehandling. Korrelativa biopsier kommer att vara valfria i dosökningsdelen av studien. Nyligen erhållen biopsi definieras som ett prov som tagits upp till 6 veckor (42 dagar) innan studiebehandlingen påbörjas på dag 1 utan mellanliggande systemisk terapi.
12. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) bör ha ett negativt uringraviditetstest inom 72 timmar innan de får den första dosen av studiebehandlingen. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

13. Alpelisib och pembrolizumab kan orsaka fosterskador när de ges till en gravid kvinna. Därför måste WOCBP gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) från tidpunkten för screening till 4 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Se policy för graviditetsbedömning MD Anderson Cancer Center (MDACC) institutionella policy # CLN1114. Detta inkluderar alla kvinnliga patienter mellan menstruationsstart och 55 år såvida inte patienten uppvisar en tillämplig uteslutningsfaktor såsom något av följande:

    1. Postmenopausal (ingen mens på ≥ 12 månader i följd)
    2. Historik av hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi
    3. Ovariesvikt (follikelstimulerande hormon och östradiol i klimakteriet och har fått strålbehandling från hela bäckenet)
    4. Historik av bilateral tubal ligering eller annan kirurgisk steriliseringsprocedur
14. Godkända preventivmetoder är följande: hormonell preventivmedel (d.v.s. p-piller, injektion, implantat, depotplåster, vaginalring), intrauterin enhet, tubal ligering eller hysterektomi, patient/partner efter vasektomi, implanterbara eller injicerbara preventivmedel och kondomer plus spermiedödande medel. Att inte engagera sig i sexuell aktivitet under hela studiens varaktighet och studiebehandlingsperioden är en acceptabel praxis; periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är dock inte acceptabla metoder för preventivmedel. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
15. Manliga patienter med partner i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedel från tidpunkten för screening till 4 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.

Uteslutningskriterier:

1. Har en historia av eller aktiv autoimmun sjukdom enligt följande: historia av inflammatorisk tarmsjukdom, historia av symptomatisk sjukdom (t.ex. reumatoid artrit, systemisk progressiv skleros [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulit [t.ex. Wegeners granulomatosis]), motorisk neuropati som anses vara av autoimmun ursprung (t.ex. Guillain-Barrés syndrom och myasthenia gravis), eller historia av autoimmun tyreoidit (patienter kan vara berättigade om deras nuvarande sköldkörtelsjukdom behandlas och stabil med ersättning eller annan medicinsk behandling).
2. Har en aktiv infektion eller haft ett eller flera allvarliga allmänmedicinska tillstånd (såsom vaskulär olycka) under de senaste 6 månaderna.
3. Eventuell olöst > grad 1 toxicitet (per CTCAE v5.0) från tidigare anticancerterapi eller tidigare administrerat medel vid tidpunkten för inskrivningen, förutom alopeci och grad 2 anemi (om hemoglobinet är > 9 g/dL). Obs: Om patienten genomgick en större operation måste han/hon ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studiebehandlingen påbörjas.
4. Patienter som fick kemoterapi eller strålbehandling inom 2 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan studiebehandlingen påbörjades.
5. Förekomst av kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter eller andra tillstånd (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion) som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av magen eller betydande resektion av magen. del av tunntarmen baserat på prövarens bedömning.
6. Tidigare större operation inom 14 dagar före inskrivning.
7. Bevis på allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom (t.ex. instabil eller okompenserad andnings-, lever-, njur- eller hjärtsjukdom).
8. Fastställd diagnos av diabetes mellitus typ I eller okontrollerad typ II (baserat på fasteblodsocker och HbA1c [se inklusionskriterier #4]).
9. Anamnes med akut pankreatit inom 1 år efter screening eller tidigare medicinsk historia av kronisk pankreatit.
10. Anamnes med svår kutan reaktion, såsom SJS, erythema multiforme (EM), TEN eller läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS).
11. Baserat på ett genomsnitt av tre exemplar av 12-avledningselektrokardiogram (EKG), ett genomsnittligt vilo-QTc-intervall med Fridericia-formeln > 450 ms för män och > 470 ms för kvinnor vid screening eller en historia av medfödda långt QT-syndrom eller QTc > 480 ms för patienter med ett grenblock.

12. Historik eller bevis på kardiovaskulär risk inklusive något av följande:

    1. Anamnes på hjärtinfarkt, akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina), kranskärlsplastik, stenting eller bypasstransplantation inom 6 månader före inskrivning.
    2. Klass III eller IV hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Associations funktionella klassificeringssystem.
    3. Känd vänster ventrikulär ejektionsfraktion < 50 %.
    4. Kända hjärtmetastaser.

13. Dåligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck ≥150 mmHg eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg baserat på ett medelvärde av tre mätningar tagna med cirka 2 minuters intervall).

    Obs: Initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin(er) är tillåten om det görs 30 eller fler dagar före inskrivningen.

14. För dosexpansion Kohorter 2 och 3 med aktiva hjärnmetastaser:

    1. Patienter får inte ha något av följande på MR-undersökningen av hjärnan:

       • Eventuella obehandlade hjärnskador > 3,0 cm stora.
       • Alla hjärnskador som tros kräva omedelbar lokal terapi, inklusive (men inte begränsat till) en lesion på ett anatomiskt ställe där ökning i storlek eller eventuellt behandlingsrelaterat ödem kan utgöra en risk för patienten (t.ex. hjärnstamskador). Patienter som genomgår lokal behandling för sådana lesioner kan fortfarande vara berättigade till studien.

    2. Pågående användning av systemiska kortikosteroider för kontroll av symtom på hjärnmetastaser vid en total daglig dos av dexametason (eller motsvarande) > 4 mg.

       • Dåligt kontrollerade (> 1/vecka) generaliserade eller komplexa partiella anfall, eller manifestation av neurologisk progression på grund av hjärnmetastaser trots CNS-riktad terapi.
15. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit.
16. har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa patientens deltagande under hela prövningen eller inte är i patientens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
17. Har känd psykiatrisk störning eller missbrukssjukdom som enligt den behandlande läkaren eller huvudutredaren (PI) skulle störa samarbetet med prövningens krav.
18. Känd historia av hepatit B eller C eller positivt test för humant immunbristvirus.

19. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studiebehandling.

    Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; Covid-19-vacciner är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.

20. Aktuell användning av eller förväntat behov under studien av eventuella förbjudna läkemedel (se avsnitt 5.5.2).
21. Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som alpelisib och pembrolizumab.
22. Gravid eller ammande.