Estudio de fase Ib de AlpeliSib con PEmbroLizumab en pacientes con cáncer de mama metastásico o melanomA (SELENA)

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener 18 años o más.
2. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de dar su consentimiento informado.
3. En el aumento de dosis, los pacientes deben tener melanoma o TNBC localmente avanzado, irresecable o metastásico documentado histológicamente que haya progresado con tratamientos que se sabe que prolongan la supervivencia o para los cuales no hay un tratamiento estándar disponible o rechazaron dicha terapia. No se requiere la presencia de metástasis cerebrales activas. Los pacientes con metástasis activas, como se define a continuación, pueden ser elegibles para el aumento de dosis.

4. En la expansión de dosis, los pacientes deben tener melanoma o TNBC localmente avanzado, irresecable o metastásico documentado histológicamente que haya progresado con tratamientos que se sabe que prolongan la supervivencia o para los cuales no hay un tratamiento estándar disponible o rechazaron dicha terapia.

   1. Pacientes con melanoma sin metástasis cerebrales que han progresado con un régimen basado en anti-PD-1 o anti-PD-L1.
   2. Pacientes con melanoma con metástasis cerebrales activas y no tratadas que han progresado con un régimen basado en anti-PD-1 o anti-PD-L1.
   3. Pacientes con TNBC (definidos como ER <1%, HER2 0, 1+, 2+ e hibridación fluorescente in situ negativa) con metástasis cerebrales activas no tratadas. No se requiere tratamiento previo con anti-PD-1/anti-PD-L1.

5. Todos los pacientes deben haber tenido una resonancia magnética (MRI) cerebral en los 28 días anteriores para confirmar la elegibilidad para las siguientes cohortes:

   1. Aumento de dosis y expansión de dosis Cohorte 1: Ausencia confirmada de metástasis cerebrales no tratadas en pacientes con melanoma avanzado confirmado histológicamente. La cirugía previa para metástasis cerebrales debe haberse completado al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio, la radioterapia de todo el cerebro debe haberse completado al menos 3 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio y la radiocirugía estereotáxica debe haberse completado dentro de los 7 días anteriores al tratamiento del estudio. iniciación.
   2. Aumento de dosis y expansión de dosis Cohortes 2 y 3: Al menos una lesión cerebral medible no tratada confirmada ≥ 0,5 cm y < 3,0 cm en el eje más largo.
6. Tiene una enfermedad medible según RECIST v1.1.
7. Tiene una función orgánica adecuada como se define en la Tabla 2:
8. Tiene un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 (Apéndice 4).
9. Tiene una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
10. Capaz de tragar y retener medicamentos administrados por vía oral.
11. En la expansión de dosis, los pacientes con enfermedad de EC deben estar dispuestos a proporcionar tejido de una biopsia central o por escisión recientemente obtenida y accesible de forma segura lesión antes del tratamiento y al menos en un momento durante el tratamiento del estudio. Las biopsias correlativas serán opcionales en la parte de aumento de dosis del estudio. La biopsia recién obtenida se define como una muestra obtenida hasta 6 semanas (42 días) antes del inicio del tratamiento del estudio el día 1 sin intervención de terapia sistémica.
12. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en orina negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del tratamiento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

13. Alpelisib y pembrolizumab pueden causar daño fetal cuando se administran a una mujer embarazada. Por lo tanto, WOCBP debe aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) desde el momento de la selección hasta 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Consulte la Política de evaluación del embarazo, Política institucional n.° CLN1114 del MD Anderson Cancer Center (MDACC). Esto incluye a todas las pacientes femeninas entre el inicio de la menstruación y los 55 años, a menos que la paciente presente un factor de exclusión aplicable, como uno de los siguientes:

    1. Posmenopáusica (sin menstruación en ≥ 12 meses consecutivos)
    2. Historia de histerectomía o salpingooforectomía bilateral.
    3. Insuficiencia ovárica (hormona estimulante del folículo y estradiol en rango menopáusico y han recibido radioterapia pélvica completa)
    4. Historia de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento de esterilización quirúrgica.
14. Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino, ligadura de trompas o histerectomía, paciente/pareja post vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables y condones. más espermicida. No participar en actividades sexuales durante la duración total del estudio y el período de lavado del tratamiento del estudio es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
15. Los pacientes varones con pareja(s) en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado desde el momento de la selección hasta 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Tiene antecedentes de enfermedad autoinmune activa, como sigue: antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, antecedentes de enfermedad sintomática (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune [p. ej., granulomatosis de Wegener]), motor neuropatía considerada de origen autoinmune (p. ej., síndrome de Guillain-Barré y miastenia gravis) o antecedentes de tiroiditis autoinmune (los pacientes pueden ser elegibles si su trastorno tiroideo actual se trata y se estabiliza con reemplazo u otra terapia médica).
2. Tiene una infección activa o ha tenido una afección médica general grave (como un accidente vascular) en los últimos 6 meses.
3. Cualquier toxicidad > Grado 1 no resuelta (según CTCAE v5.0) de una terapia anticancerígena previa o de un agente administrado previamente en el momento de la inscripción, excepto alopecia y anemia de Grado 2 (si la hemoglobina es > 9 g/dL). Nota: Si el paciente recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar el tratamiento del estudio.
4. Pacientes que recibieron quimioterapia o radioterapia dentro de las 2 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de comenzar el tratamiento del estudio.
5. Presencia de cualquier anomalía gastrointestinal clínicamente significativa u otras afecciones (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas incontroladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado) que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección mayor del estómago o una resección sustancial del estómago. porción del intestino delgado según el criterio del investigador.
6. Cirugía mayor previa dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.
7. Evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada (p. ej., enfermedad respiratoria, hepática, renal o cardíaca inestable o descompensada).
8. Diagnóstico establecido de diabetes mellitus tipo I o tipo II no controlada (basado en la glucemia en ayunas y la HbA1c [ver criterio de inclusión n.° 4]).
9. Antecedentes de pancreatitis aguda dentro del año posterior a la detección o antecedentes médicos de pancreatitis crónica.
10. Antecedentes de reacción cutánea grave, como SJS, eritema multiforme (EM), TEN o reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).
11. Basado en el promedio de un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones por triplicado, un intervalo QTc medio en reposo usando la fórmula de Fridericia > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres en el momento de la selección o antecedentes de síndrome de QT largo congénito o QTc > 480 ms para pacientes con un bloqueo de rama.

12. Historia o evidencia de riesgo cardiovascular incluyendo cualquiera de los siguientes:

    1. Antecedentes de infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida angina inestable), angioplastia coronaria, colocación de stent o injerto de derivación dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
    2. Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association.
    3. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo conocida <50%.
    4. Metástasis cardíacas conocidas.

13. Hipertensión mal controlada (definida como presión arterial sistólica ≥150 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg basada en una media de tres mediciones tomadas en intervalos de aproximadamente 2 minutos).

    Nota: Se permite el inicio o ajuste de medicamentos antihipertensivos si se realiza 30 días o más antes de la inscripción.

14. Para expansión de dosis Cohortes 2 y 3 con metástasis cerebrales activas:

    1. Los pacientes no deben tener ninguno de los siguientes resultados en la resonancia magnética cerebral de detección:

       • Cualquier lesión cerebral no tratada de > 3,0 cm de tamaño.
       • Cualquier lesión cerebral que se crea que requiere terapia local inmediata, incluida (pero no limitada a) una lesión en un sitio anatómico donde el aumento de tamaño o el posible edema relacionado con el tratamiento puede representar un riesgo para el paciente (p. ej., lesiones del tronco encefálico). Los pacientes que se someten a tratamiento local para dichas lesiones aún pueden ser elegibles para el estudio.

    2. Uso continuo de corticosteroides sistémicos para el control de los síntomas de metástasis cerebrales en una dosis diaria total de dexametasona (o equivalente) > 4 mg.

       • Convulsiones parciales complejas o generalizadas mal controladas (> 1/semana), o manifestación de progresión neurológica debido a metástasis cerebrales a pesar de la terapia dirigida al SNC.
15. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
16. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del ensayo o que no sea lo mejor para el paciente participar. en opinión del investigador tratante.
17. Tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que, en opinión del médico tratante o del investigador principal (PI), interferiría con la cooperación con los requisitos del ensayo.
18. Historia conocida de hepatitis B o C o prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana.

19. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días posteriores al inicio previsto del tratamiento del estudio.

    Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; Se permiten las vacunas COVID-19; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (por ejemplo, Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

20. Uso actual o requisito previsto durante el estudio de cualquier medicamento prohibido (consulte la Sección 5.5.2).
21. Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a alpelisib y pembrolizumab.
22. Embarazada o lactante.