Fase Ib-studie av AlpeliSib med PEmbroLizumab hos pasienter med metastatisk brystkreft eller melanom (SELENA)

Inkluderingskriterier:

1. Pasienter må være 18 år eller eldre.
2. Pasienter må være villige og i stand til å gi informert samtykke.
3. I doseøkningen må pasienter ha histologisk dokumentert lokalt avansert, uoperabelt eller metastatisk melanom eller TNBC som har utviklet seg på behandlinger som er kjent for å forlenge overlevelsen eller som ingen standardbehandling er tilgjengelig for eller nektet slik behandling. Tilstedeværelse av aktive hjernemetastaser er ikke nødvendig. Pasienter med aktive metastaser som definert nedenfor kan være kvalifisert i doseøkningen.

4. I doseutvidelsen må pasienter ha histologisk dokumentert lokalt avansert, ikke-opererbart eller metastatisk melanom eller TNBC som har utviklet seg på behandlinger som er kjent for å forlenge overlevelsen eller som ingen standardbehandling er tilgjengelig for eller nektet slik behandling.

   1. Melanompasienter uten hjernemetastaser som har utviklet seg på et anti-PD-1- eller anti-PD-L1-basert regime.
   2. Melanompasienter med aktive og ubehandlede hjernemetastaser som har utviklet seg på et anti-PD-1- eller anti-PD-L1-basert regime.
   3. TNBC-pasienter (definert som ER <1 %, HER2 0, 1+, 2+ og fluorescens in situ hybridisering negative) med aktive ubehandlede hjernemetastaser. Forhåndsbehandling med anti-PD-1/anti-PD-L1 er ikke nødvendig.

5. Alle pasienter må ha gjennomgått en magnetisk resonansavbildning (MRI) av hjernen i løpet av de siste 28 dagene for å bekrefte kvalifisering for følgende kohorter:

   1. Doseeskalering og doseutvidelse Kohort 1: Bekreftet fravær av ubehandlede hjernemetastaser hos pasienter med histologisk bekreftet avansert melanom. Tidligere kirurgi for hjernemetastaser må ha blitt fullført minst 4 uker før studiebehandlingsstart, helhjernestrålebehandling må være fullført minst 3 uker før studiebehandlingsstart, og stereotaktisk strålekirurgi må ha blitt fullført innen 7 dager før studiebehandlingen innvielse.
   2. Doseeskalering og doseutvidelse Kohorter 2 og 3: Minst én bekreftet målbar ubehandlet hjernelesjon ≥ 0,5 cm og < 3,0 cm i den lengste aksen.
6. Har målbar sykdom basert på RECIST v1.1.
7. Har tilstrekkelig organfunksjon som definert i tabell 2:
8. Har ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1 (vedlegg 4).
9. Har en forventet levealder på minst 12 uker.
10. Kan svelge og beholde oralt administrert medisin.
11. I doseutvidelsen må pasienter med EC-sykdom være villige til å gi vev fra en nylig oppnådd, trygt tilgjengelig kjerne- eller eksisjonsbiopsilesjon ved forbehandling og minst ett tidspunkt under studiebehandling. Korrelative biopsier vil være valgfrie i doseøkningsdelen av studien. Nyinnhentet biopsi er definert som en prøve tatt inntil 6 uker (42 dager) før oppstart av studiebehandling på dag 1 uten intervenerende systemisk terapi.
12. Kvinner i fertil alder (WOCBP) bør ha en negativ uringraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen av studiebehandlingen. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

13. Alpelisib og pembrolizumab kan forårsake fosterskader når de administreres til en gravid kvinne. Derfor må WOCBP godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) fra tidspunktet for screening til 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Se retningslinjer for graviditetsvurdering MD Anderson Cancer Center (MDACC) institusjonelle retningslinjer # CLN1114. Dette inkluderer alle kvinnelige pasienter mellom begynnelsen av menstruasjonen og 55 år med mindre pasienten har en gjeldende ekskluderende faktor som en av følgende:

    1. Postmenopausal (ingen menstruasjon i ≥ 12 måneder på rad)
    2. Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi
    3. Ovariesvikt (follikkelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen og har mottatt strålebehandling fra hele bekkenet)
    4. Anamnese med bilateral tubal ligering eller annen kirurgisk steriliseringsprosedyre
14. Godkjente prevensjonsmetoder er som følger: hormonell prevensjon (dvs. p-piller, injeksjon, implantat, transdermal plaster, vaginalring), intrauterin enhet, tubal ligering eller hysterektomi, pasient/partner etter vasektomi, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler og kondomer pluss sæddrepende middel. Å ikke delta i seksuell aktivitet i hele studiens varighet og utvaskingsperioden for studiebehandlingen er en akseptabel praksis; Men periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
15. Mannlige pasienter med partner(e) i fertil alder må godta å bruke adekvat prevensjon fra tidspunktet for screening til 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

1. Har en historie med eller aktiv autoimmun sykdom, som følger: historie med inflammatorisk tarmsykdom, historie med symptomatisk sykdom (f.eks. revmatoid artritt, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitt [f.eks. Wegeners granulomatose]), nevropati som anses av autoimmun opprinnelse (f.eks. Guillain-Barré syndrom og myasthenia gravis), eller historie med autoimmun tyreoiditt (pasienter kan være kvalifisert hvis deres nåværende skjoldbruskkjertelforstyrrelse er behandlet og stabil med erstatning eller annen medisinsk behandling).
2. Har aktiv infeksjon eller hatt en eller flere alvorlige generelle medisinske tilstander (som vaskulær ulykke) de siste 6 månedene.
3. Eventuell uløst > grad 1 toksisitet (i henhold til CTCAE v5.0) fra tidligere kreftbehandling eller tidligere administrert middel ved registreringstidspunktet, bortsett fra alopecia og grad 2 anemi (hvis hemoglobin er > 9 g/dL). Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må han/hun ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studiebehandlingen startet.
4. Pasienter som fikk kjemoterapi eller strålebehandling innen 2 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før studiebehandlingen startet.
5. Tilstedeværelse av enhver klinisk signifikant gastrointestinal abnormitet eller andre tilstand(er) (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon) som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av magen eller betydelig reseksjon av magen. del av tynntarmen basert på etterforskerens skjønn.
6. Tidligere større operasjon innen 14 dager før påmelding.
7. Bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom (f.eks. ustabil eller ukompensert respirasjons-, lever-, nyre- eller hjertesykdom).
8. Etablert diagnose av diabetes mellitus type I eller ukontrollert type II (basert på fastende blodsukker og HbA1c [se inklusjonskriterier #4]).
9. Anamnese med akutt pankreatitt innen 1 år etter screening eller tidligere medisinsk historie med kronisk pankreatitt.
10. Anamnese med alvorlig hudreaksjon, slik som SJS, erythema multiforme (EM), TEN eller medikamentreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS).
11. Basert på gjennomsnittlig triplikat 12-avlednings elektrokardiogram (EKG), et gjennomsnittlig hvile-QTc-intervall ved bruk av Fridericia-formelen > 450 ms for menn og > 470 ms for kvinner ved screening eller en historie med medfødt lang QT-syndrom eller QTc > 480 ms for pasienter med en grenblokk.

12. Anamnese eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

    1. Anamnese med hjerteinfarkt, akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina), koronar angioplastikk, stenting eller bypasstransplantasjon innen 6 måneder før innmelding.
    2. Klasse III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association funksjonelle klassifiseringssystem.
    3. Kjent venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 50 %.
    4. Kjente hjertemetastaser.

13. Dårlig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk ≥150 mmHg eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg basert på et gjennomsnitt av tre målinger tatt med ca. 2-minutters intervaller).

    Merk: Start eller justering av antihypertensive medisiner er tillatt dersom det gjøres 30 eller flere dager før påmelding.

14. For doseutvidelse kohorter 2 og 3 med aktive hjernemetastaser:

    1. Pasienter må ikke ha noen av følgende på screening av hjerne-MR:

       • Eventuelle ubehandlede hjernelesjoner > 3,0 cm i størrelse.
       • Enhver hjernelesjon som antas å kreve umiddelbar lokal terapi, inkludert (men ikke begrenset til) en lesjon på et anatomisk sted hvor økning i størrelse eller mulig behandlingsrelatert ødem kan utgjøre en risiko for pasienten (f.eks. hjernestammelesjoner). Pasienter som gjennomgår lokal behandling for slike lesjoner kan fortsatt være kvalifisert for studien.

    2. Pågående bruk av systemiske kortikosteroider for kontroll av symptomer på hjernemetastaser ved en total daglig dose deksametason (eller tilsvarende) > 4 mg.

       • Dårlig kontrollert (> 1/uke) generaliserte eller komplekse partielle anfall, eller manifestasjon av nevrologisk progresjon på grunn av hjernemetastaser til tross for CNS-rettet terapi.
15. Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt.
16. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre pasientens deltakelse under hele forsøket, eller som ikke er i pasientens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
17. Har kjent psykiatrisk lidelse eller ruslidelse som etter den behandlende legen eller hovedetterforskeren (PI) vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
18. Kjent historie med hepatitt B eller C eller positiv test for humant immunsviktvirus.

19. Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studiebehandling.

    Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; COVID-19-vaksiner er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

20. Gjeldende bruk av eller forventet behov under studiet av forbudte medisiner (se avsnitt 5.5.2).
21. Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som alpelisib og pembrolizumab.
22. Gravid eller ammende.