Estudo de fase Ib de AlpeliSib com PEmbroLizumabe em pacientes com câncer de mama metastático ou melanomA (SELENA)

Critérios de inclusão:

1. Os pacientes devem ter 18 anos ou mais.
2. Os pacientes devem estar dispostos e ser capazes de fornecer consentimento informado.
3. No escalonamento da dose, os pacientes devem ter melanoma localmente avançado, irressecável ou metastático documentado histologicamente ou TNBC que progrediu em tratamentos que são conhecidos por prolongar a sobrevida ou para os quais nenhum tratamento padrão está disponível ou recusou tal terapia. A presença de metástases cerebrais ativas não é necessária. Pacientes com metástases ativas conforme definido abaixo podem ser elegíveis para escalonamento de dose.

4. Na expansão da dose, os pacientes devem ter melanoma localmente avançado, irressecável ou metastático documentado histologicamente ou TNBC que progrediu em tratamentos que são conhecidos por prolongar a sobrevida ou para os quais nenhum tratamento padrão está disponível ou recusou tal terapia.

   1. Pacientes com melanoma sem metástases cerebrais que progrediram com um regime baseado em anti-PD-1 ou anti-PD-L1.
   2. Pacientes com melanoma com metástases cerebrais ativas e não tratadas que progrediram com um regime baseado em anti-PD-1 ou anti-PD-L1.
   3. Pacientes com TNBC (definidos como ER <1%, HER2 0, 1+, 2+ e hibridização in situ fluorescente negativa) com metástases cerebrais ativas não tratadas. Não é necessário tratamento prévio com anti-PD-1/anti-PD-L1.

5. Todos os pacientes devem ter feito uma ressonância magnética cerebral (MRI) nos 28 dias anteriores para confirmar a elegibilidade para as seguintes coortes:

   1. Aumento e expansão da dose Coorte 1: Ausência confirmada de metástases cerebrais não tratadas em pacientes com melanoma avançado confirmado histologicamente. A cirurgia anterior para metástases cerebrais deve ter sido concluída pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, a radioterapia cerebral total deve ter sido concluída pelo menos 3 semanas antes do início do tratamento do estudo e a radiocirurgia estereotáxica deve ter sido concluída dentro de 7 dias antes do tratamento do estudo iniciação.
   2. Aumento da dose e expansão da dose Coortes 2 e 3: Pelo menos uma lesão cerebral mensurável não tratada confirmada ≥ 0,5 cm e < 3,0 cm no eixo mais longo.
6. Tem doença mensurável com base no RECIST v1.1.
7. Tem função orgânica adequada conforme definido na Tabela 2:
8. Tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (Apêndice 4).
9. Tem uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
10. Capaz de engolir e reter medicamentos administrados por via oral.
11. Na expansão da dose, os pacientes com doença CE devem estar dispostos a fornecer tecido de uma lesão central ou de biópsia excisional recém-obtida e acessível com segurança no pré-tratamento e em pelo menos um momento durante o tratamento do estudo. As biópsias correlativas serão opcionais na parte de escalonamento de dose do estudo. A biópsia recém-obtida é definida como uma amostra obtida até 6 semanas (42 dias) antes do início do tratamento do estudo no Dia 1, sem intervenção de terapia sistêmica.
12. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de urina negativo 72 horas antes de receberem a primeira dose do tratamento do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste sérico de gravidez.

13. Alpelisibe e pembrolizumabe podem causar danos fetais quando administrados a mulheres grávidas. Portanto, o WOCBP deve concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) desde o momento da triagem até 4 meses após a última dose do tratamento do estudo. Consulte a Política de Avaliação de Gravidez Política Institucional do MD Anderson Cancer Center (MDACC) # CLN1114. Isto inclui todas as pacientes do sexo feminino entre o início da menstruação e os 55 anos, a menos que a paciente apresente um fator de exclusão aplicável, como um dos seguintes:

    1. Pós-menopausa (sem menstruação em ≥ 12 meses consecutivos)
    2. História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral
    3. Insuficiência ovariana (hormônio folículo-estimulante e estradiol na faixa da menopausa e receberam radioterapia pélvica completa)
    4. História de laqueadura tubária bilateral ou outro procedimento cirúrgico de esterilização
14. Os métodos anticoncepcionais aprovados são os seguintes: contracepção hormonal (ou seja, pílulas anticoncepcionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), dispositivo intrauterino, laqueadura tubária ou histerectomia, paciente/parceiro pós-vasectomia, contraceptivos implantáveis ​​​​ou injetáveis ​​​​e preservativos mais espermicida. Não se envolver em atividade sexual durante toda a duração do estudo e durante o período de suspensão do tratamento do estudo é uma prática aceitável; entretanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos contraceptivos aceitáveis. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.
15. Pacientes do sexo masculino com parceiro(s) com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada desde o momento da triagem até 4 meses após a última dose do tratamento do estudo.

Critérios de exclusão:

1. Tem história de doença autoimune ativa ou ativa, como segue: história de doença inflamatória intestinal, história de doença sintomática (por exemplo, artrite reumatóide, esclerose sistêmica progressiva [esclerodermia], lúpus eritematoso sistêmico, vasculite autoimune [por exemplo, granulomatose de Wegener]), doença motora neuropatia considerada de origem autoimune (por exemplo, síndrome de Guillain-Barré e miastenia gravis), ou história de tireoidite autoimune (os pacientes podem ser elegíveis se seu distúrbio atual da tireoide for tratado e estável com reposição ou outra terapia médica).
2. Tem infecção ativa ou teve condição médica geral grave (como acidente vascular) nos últimos 6 meses.
3. Qualquer toxicidade não resolvida > Grau 1 (de acordo com CTCAE v5.0) de terapia anticâncer anterior ou agente administrado anteriormente no momento da inscrição, exceto para alopecia e anemia de Grau 2 (se a hemoglobina for > 9 g/dL). Nota: Se o paciente recebeu uma cirurgia de grande porte, ele/ela deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.
4. Pacientes que receberam quimioterapia ou radioterapia dentro de 2 semanas (6 semanas para nitrosoureias ou mitomicina C) antes de iniciar o tratamento do estudo.
5. Presença de qualquer anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa ou outra(s) condição(ões) (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas não controladas, vômitos, diarréia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado) que possam alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou substancial porção do intestino delgado com base no critério do investigador.
6. Cirurgia de grande porte anterior nos 14 dias anteriores à inscrição.
7. Evidência de doença sistêmica grave ou não controlada (por exemplo, doença respiratória, hepática, renal ou cardíaca instável ou descompensada).
8. Diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus tipo I ou tipo II não controlado (com base na glicemia de jejum e HbA1c [ver critérios de inclusão nº 4]).
9. História de pancreatite aguda dentro de 1 ano após a triagem ou história médica pregressa de pancreatite crônica.
10. História de reação cutânea grave, como SSJ, eritema multiforme (EM), NET ou reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS).
11. Com base na média do eletrocardiograma (ECG) triplicado de 12 derivações, um intervalo QTc médio em repouso usando a fórmula de Fridericia > 450 mseg para homens e > 470 mseg para mulheres na triagem ou uma história de síndrome do QT longo congênito ou QTc > 480 mseg para pacientes com um bloqueio de ramo.

12. História ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

    1. História de infarto do miocárdio, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronária, colocação de stent ou enxerto de bypass nos 6 meses anteriores à inscrição.
    2. Insuficiência cardíaca classe III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association.
    3. Fração de ejeção ventricular esquerda conhecida <50%.
    4. Metástases cardíacas conhecidas.

13. Hipertensão mal controlada (definida como pressão arterial sistólica ≥150 mmHg ou pressão arterial diastólica >100 mmHg com base em uma média de três medições realizadas em intervalos de aproximadamente 2 minutos).

    Nota: O início ou ajuste de medicamentos anti-hipertensivos é permitido se feito 30 ou mais dias antes da inscrição.

14. Para coortes de expansão de dose 2 e 3 com metástases cerebrais ativas:

    1. Os pacientes não devem apresentar nenhum dos seguintes itens na ressonância magnética cerebral de triagem:

       • Quaisquer lesões cerebrais não tratadas > 3,0 cm de tamanho.
       • Qualquer lesão cerebral que se considere exigir terapia local imediata, incluindo (mas não limitado a) uma lesão num local anatómico onde o aumento de tamanho ou possível edema relacionado com o tratamento pode representar risco para o paciente (por exemplo, lesões no tronco cerebral). Pacientes submetidos a tratamento local para tais lesões ainda podem ser elegíveis para o estudo.

    2. Uso contínuo de corticosteroides sistêmicos para controle de sintomas de metástases cerebrais em dose diária total de dexametasona (ou equivalente) > 4 mg.

       • Crises parciais generalizadas ou complexas mal controladas (> 1/semana), ou manifestação de progressão neurológica devido a metástases cerebrais, apesar da terapia dirigida ao SNC.
15. Tem histórico de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides ou pneumonite atual.
16. Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou que não seja do melhor interesse do paciente participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
17. Tem transtorno psiquiátrico ou de abuso de substâncias conhecido que, na opinião do médico assistente ou do investigador principal (PI), interferiria na cooperação com os requisitos do estudo.
18. História conhecida de hepatite B ou C ou teste positivo para vírus da imunodeficiência humana.

19. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias após o início planejado do tratamento do estudo.

    Nota: As vacinas injetáveis ​​contra a gripe sazonal são geralmente vacinas inativadas contra a gripe e são permitidas; As vacinas COVID-19 são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

20. Uso atual ou necessidade prevista durante o estudo de qualquer medicamento(s) proibido(s) (Ver Seção 5.5.2).
21. História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao alpelisibe e pembrolizumabe.
22. Grávida ou amamentando.