T-DXd 与 THP 治疗中危 HER2 阳性早期乳腺癌

纳入标准：

1. 女性，随机分组时年龄≥18岁
2. 患有侵入性、未经治疗的参与者根据 ASCO-CAP 指南 (Wolff et al 2018) 进行局部评估 HER2 阳性（IHC 3+ 或 ISH+），最多在注册前 6 周
3. 就诊时的临床分期（基于乳房 X 光检查或乳腺 MRI 评估）：cT2（> 2cm，≤5cm）、cN0、M0，由 AJCC 分期系统第 8 版确定（Hortobagyi 等，2017 年）。
4. 书面知情同意书：能够签署知情同意书，其中包括遵守知情同意书和本方案中列出的要求和限制。
5. 随机分组前 28 天内 LVEF ≥ 50%
6. 东部肿瘤合作组表现状态 (ECOG PS) 0-1

7. 随机分组前 14 天内器官和骨髓功能充足，如下所述：血小板计数 ≥ 100000/mm3；血红蛋白≥9.0g/dL；中性粒细胞绝对计数≥1500/mm3；丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤3×ULN；总胆红素≤1.5×ULN；血清白蛋白≥2.5g/dL；根据 Cockcroft Gault 测定（使用实际体重），CrCL ≥ 30 mL/min。 国际标准化比率或凝血酶原时间以及部分凝血活酶或活化部分凝血活酶时间≤ 1.5 × ULN。 所有参数必须是可用的最新结果。

   注意：在评估骨髓功能之日之前 14 天内，或在该天之后和 C1D1 之前的任何时间，不允许输血（红细胞或血小板）或给予 G-CSF。

8. 随机分组前有足够的治疗清除期，定义为： 大手术≥ 4 周；放射治疗，包括胸部姑息性立体定向放射治疗≥4周；对其他解剖区域进行姑息性立体定向放射治疗，包括全脑放射（参见排除标准 2）≥ 2 周；抗癌化疗[免疫治疗（非抗体治疗）]、类维生素A治疗、激素治疗≥3周；基于抗体的抗癌治疗≥4周；靶向药物和小分子≥2周或5个半衰期，以较长者为准；亚硝基脲或丝裂霉素 C ≥ 6 周；批准用于治疗 NSCLC ≥ 1 周的 TKI；氯喹/羟氯喹≥14天；筛查评估前≥2周进行无细胞浓缩腹水回输治疗（CART）、腹膜分流或胸腔积液、腹水或心包积液引流。

9. 与未绝育男性伴侣发生性行为的育龄女性的绝经后状态或血清妊娠试验阴性的证据。 对于有生育能力的女性，在筛选访视和尿液 β-人绒毛膜促性腺激素 (β-HCG) 妊娠试验前必须获得血清妊娠试验（试验灵敏度必须至少 25 mIU/mL）的阴性结果。每次研究治疗的给药。

   有生育能力的女性被定义为未进行绝育手术（即接受双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或绝经后的女性。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则被视为绝经后。

10. 从入组之时起、整个研究治疗期间以及最后一次研究药物给药后至少 7 个月内，女性参与者不得捐献或取回卵子供自己使用。 在此期间，他们应该避免母乳喂养。 在参加本研究之前可以考虑保留卵子。

排除标准：

1. 不可手术的乳腺癌，包括炎性乳腺癌
2. 既往有浸润性乳腺癌病史

3. 3年内患有多种原发性恶性肿瘤，但以下情况除外：

   • 充分切除的非黑色素瘤皮肤癌
   • 治愈性原位疾病
   • 其他实体瘤的治愈性治疗
4. 任何现有转移性疾病的证据（通过 CT 胸/腹部、骨扫描或根据临床实践的其他方法确认）
5. 因任何原因（非肿瘤原因除外）既往或同时接受细胞毒性药物治疗
6. 在研究开始前 30 天内与其他实验药物同时治疗并参与任何研究药物的另一项临床试验
7. 与细胞毒性药物的应用或参与研究/器官功能不足相互作用的严重且相关的合并症
8. 表明合规性不佳风险的原因
9. 有生育能力的女性定义为生理上有怀孕能力的女性，并且在研究治疗期间和停止治疗后3个月内未使用高效避孕方法。
10. 使用口服（雌激素和黄体酮）、透皮、注射或植入激素避孕方法以及激素替代疗法。
11. 患有药物滥用或任何其他医疗状况，例如临床上显着的心脏或心理状况，研究者认为这些状况可能会干扰受试者参与临床研究或评估临床研究结果。
12. 随机分组前 6 个月内有心肌梗死 (MI) 病史的患者、有症状的充血性心力衰竭 (CHF)（纽约心脏协会 II 级至 IV 级）、筛选时肌钙蛋白水平高于 ULN 的受试者（由制造商定义） ，并且没有任何心肌相关症状，应在入组前进行心脏病学会诊，以排除心肌梗死。
13. 根据筛查三重 12 导联心电图的平均值，将 QT 间期 (QTcF) 延长校正为 > 470 毫秒（女性）。
14. 与需要停药的其他药物相关的 QT 延长史，或任何目前已知会延长 QT 间期并导致 TdP 的伴随药物。
15. 先天性长QT综合征、长QT综合征家族史或一级亲属在40岁以下不明原因猝死。
16. 需要类固醇的（非传染性）ILD/肺炎病史，当前患有 ILD/肺炎，或筛查时影像学检查无法排除疑似 ILD/肺炎。

17. 肺标准：

    • 肺部特异性并发临床重大疾病，包括但不限于任何潜在的肺部疾病（例如，肺部疾病） 研究入组后三个月内发生肺栓塞、严重哮喘、严重慢性阻塞性肺病、限制性肺疾病、胸腔积液等）
    • 任何有记录的自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病（包括类风湿性关节炎、干燥病和结节病），或在筛查时怀疑肺部受累。 参与研究的参与者的疾病的完整详细信息应记录在 eCRF 中。
    • 先前的全肺切除术（完整）
18. 不受控制的感染需要静脉注射抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物。
19. 活动性原发性免疫缺陷、已知不受控制的活动性人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或活动性乙型肝炎（乙型肝炎病毒表面抗原或乙型肝炎病毒核心抗体阳性，筛查时）或丙型肝炎感染。 仅当聚合酶链反应 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格。 如果当地法规或机构审查委员会 (IRB)/伦理委员会 (EC) 要求，受试者应在入组前接受 HIV 检测。

20. 在首次接受曲妥珠单抗 deruxtecan 或 THP 标准护理治疗前 30 天内接种减毒活疫苗（mRNA 和复制缺陷型腺病毒疫苗不被视为减毒活疫苗）。

    注意：患者如果入组，在研究期间以及最后一剂 IMP 后 30 天内不应接受活疫苗。

21. 先前抗癌治疗具有未解决的毒性，定义为尚未解决至 ≤ 1 级或基线的毒性（脱发除外）。

    注：受试者可能会因研究者认为与既往抗癌治疗相关的慢性、稳定 2 级毒性（定义为随机分组前至少 3 个月没有恶化至 > 2 级并采用标准护理治疗进行管理）而入组，例如:

    • 化疗引起的神经病变
    • 疲劳

    • 先前 IO 治疗的残留毒性：1 级或 2 级内分泌疾病，可能包括：

      1. 甲状腺功能减退症/甲状腺功能亢进症
      2. 1 型糖尿病
      3. 高血糖
      4. 肾上腺皮质功能不全
      5. 肾上腺炎
      6. 皮肤色素减退（白癜风）
22. 已知对研究治疗 (T-DXd) 或任何研究药物赋形剂过敏或超敏。
23. 对其他单克隆抗体有严重过敏反应史。
24. 怀孕或哺乳期的女性患者，或计划怀孕的患者。
25. 有症状或需要治疗（CTCAE 3 级）的心律失常（多灶性室性早搏、二联律、三联律、室性心动过速）、有症状或尽管治疗但仍无法控制的房颤，或无症状的持续性室性心动过速。 患有由药物控制的心房颤动或由起搏器控制的心律失常的参与者经与研究医生讨论后可能被允许。