T-DXd versus THP bei HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium mit mittlerem Risiko

Einschlusskriterien:

1. Weiblich, Alter ≥ 18 Jahre bei Randomisierung
2. Teilnehmer mit invasivem, unbehandeltem lokal bewertetem HER2-positiv (IHC 3+ oder ISH+) gemäß ASCO-CAP-Richtlinien (Wolff et al. 2018), maximal 6 Wochen vor der Registrierung
3. Klinisches Stadium bei der Vorstellung (basierend auf Mammographie oder Brust-MRT-Beurteilung): cT2 (>2 cm, ≤5 cm), cN0, M0, bestimmt durch das AJCC-Stufensystem, 8. Auflage (Hortobagyi et al. 2017).
4. Schriftliche Einverständniserklärung: Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der in der Einverständniserklärung und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.
5. LVEF ≥ 50 % innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1

7. Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung wie beschrieben: Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3; Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl; Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/mm3; Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3×ULN; Gesamtbilirubin ≤ 1,5×ULN; Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl; CrCL ≥ 30 ml/min, bestimmt durch Cockcroft Gault (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts). International normalisiertes Verhältnis oder Prothrombinzeit und entweder partielles Thromboplastin oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 × ULN. Alle Parameter müssen die neuesten verfügbaren Ergebnisse sein.

   Hinweis: Eine Transfusion (rote Blutkörperchen oder Blutplättchen) oder die Verabreichung von G-CSF ist innerhalb von 14 Tagen vor dem Tag, an dem die Knochenmarksfunktion beurteilt wird, und zu keinem Zeitpunkt nach diesem Tag und vor C1D1 zulässig.

8. Angemessene Auswaschphase der Behandlung vor der Randomisierung, definiert als: Größere Operation ≥ 4 Wochen; Strahlentherapie einschließlich palliativer stereotaktischer Strahlentherapie der Brust ≥ 4 Wochen; Palliative stereotaktische Strahlentherapie für andere anatomische Bereiche, einschließlich Ganzhirnbestrahlung (siehe Ausschlusskriterien 2) ≥ 2 Wochen; Chemotherapie gegen Krebs [Immuntherapie (nicht auf Antikörper basierende Therapie)], Retinoidtherapie, Hormontherapie ≥ 3 Wochen; Antikörperbasierte Krebstherapie ≥ 4 Wochen; Zielgerichtete Wirkstoffe und kleine Moleküle ≥ 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist; Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C ≥ 6 Wochen; TKIs, die für die Behandlung von NSCLC ≥ 1 Woche zugelassen sind; Chloroquin/Hydroxychloroquin ≥ 14 Tage; Zellfreie und konzentrierte Aszites-Reinfusionstherapie (CART), Peritoneal-Shunt oder Drainage von Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss ≥2 Wochen vor der Screening-Beurteilung.

9. Nachweis des postmenopausalen Status oder negativer Serumschwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss beim Screening-Besuch ein negatives Ergebnis des Serum-Schwangerschaftstests (der Test muss eine Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml haben) und vor dem Schwangerschaftstest ein Urin-Beta-Human-Choriongonadotropin (β-HCG)-Schwangerschaftstest vorliegen jede Verabreichung einer Studienbehandlung.

   Als Frauen im gebärfähigen Alter gelten Frauen, die nicht chirurgisch steril sind (d. h. sich einer bilateralen Salpingektomie, bilateralen Oophorektomie oder vollständigen Hysterektomie unterzogen haben) oder postmenopausal sind. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind.

10. Weibliche Teilnehmer dürfen ab dem Zeitpunkt der Einschreibung und während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen. Sie sollten während dieser Zeit auf das Stillen verzichten. Die Konservierung von Eizellen kann vor der Aufnahme in diese Studie in Betracht gezogen werden.

Ausschlusskriterien:

1. Nicht operabler Brustkrebs, einschließlich entzündlicher Brustkrebs
2. Jegliche Vorgeschichte von invasivem Brustkrebs

3. Mehrere primäre maligne Erkrankungen innerhalb von 3 Jahren, mit Ausnahme von

   • adäquat resezierter nicht-melanozytärer Hautkrebs
   • kurativ behandelte In-situ-Erkrankung
   • andere solide Tumoren kurativ behandelt
4. Jeglicher Hinweis auf eine bestehende metastatische Erkrankung (bestätigt durch CT Thorax/Abdomen, Knochenscan oder andere Methoden entsprechend der klinischen Praxis).
5. Vorherige oder gleichzeitige Behandlung mit Zytostatika aus irgendeinem Grund (außer nicht-onkologischen Gründen)
6. Gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Arzneimitteln und Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn
7. Schwere und relevante Komorbidität, die mit der Anwendung von Zytostatika oder der Teilnahme an der Studie/unzureichender Organfunktion interagieren würde
8. Gründe, die auf das Risiko einer mangelhaften Compliance hinweisen
9. Als Frau im gebärfähigen Alter gilt eine Frau, die physiologisch in der Lage ist, schwanger zu werden, und während der Studienbehandlung und für 3 Monate nach Beendigung der Behandlung keine hochwirksamen Verhütungsmethoden anwendet.
10. Anwendung oraler (Östrogen und Progesteron), transdermaler, injizierter oder implantierter hormoneller Verhütungsmethoden sowie einer Hormonersatztherapie.
11. Hat Substanzmissbrauch oder andere Erkrankungen wie klinisch bedeutsame Herz- oder psychische Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie oder die Auswertung der Ergebnisse der klinischen Studie beeinträchtigen können.
12. Patienten mit einer medizinischen Vorgeschichte von Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung, symptomatischer Herzinsuffizienz (CHF) (Klasse II bis IV der New York Heart Association), Probanden mit Troponinspiegeln über ULN beim Screening (wie vom Hersteller definiert) , und keine myokardialen Symptome haben, sollten vor der Einschreibung eine kardiologische Konsultation durchführen lassen, um einen Myokardinfarkt auszuschließen.
13. Korrigierte Verlängerung des QT-Intervalls (QTcF) auf > 470 ms (Frauen), basierend auf dem Durchschnitt des Screening-Dreifach-EKGs mit 12 Ableitungen.
14. Vorgeschichte einer QT-Verlängerung im Zusammenhang mit anderen Medikamenten, die ein Absetzen dieses Medikaments erforderten, oder einer aktuellen Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert und TdP verursacht.
15. Angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades.
16. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) ILD/Pneumonitis, die Steroide erforderte, eine aktuelle ILD/Pneumonitis hat oder bei der der Verdacht auf ILD/Pneumonitis durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann.

17. Lungenkriterien:

    • Lungenspezifische interkurrente klinisch bedeutsame Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zugrunde liegende Lungenerkrankungen (z. B. Lungenembolie innerhalb von drei Monaten nach Studieneinschluss, schweres Asthma, schwere COPD, restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss etc.)
    • Alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündlichen Erkrankungen (einschließlich rheumatoider Arthritis, Sjögren-Krankheit und Sarkoidose), sofern dokumentiert oder zum Zeitpunkt des Screenings ein Verdacht auf eine Lungenbeteiligung besteht. Für Teilnehmer, die an der Studie teilnehmen, sollten alle Einzelheiten der Störung im eCRF aufgezeichnet werden.
    • Vorherige Pneumonektomie (komplett)
18. Unkontrollierte Infektion, die intravenöse Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert.
19. Aktiver primärer Immundefekt, bekannte unkontrollierte aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktive Hepatitis B (Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen oder Hepatitis-B-Virus-Kernantikörper positiv, beim Screening) oder C-Infektion. Patienten mit positivem Hepatitis-C-Antikörper (HCV) sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-RNA ist. Die Probanden sollten vor der Einschreibung auf HIV getestet werden, wenn dies aufgrund örtlicher Vorschriften oder des Institutional Review Board (IRB)/Ethikkomitees (EC) erforderlich ist.

20. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs (mRNA- und replikationsdefiziente adenovirale Impfstoffe gelten nicht als abgeschwächte Lebendimpfstoffe) innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis Trastuzumab Deruxtecan oder der THP-Standardbehandlung.

    Hinweis: Patienten sollten, sofern sie eingeschrieben sind, während der Studie und bis zu 30 Tage nach der letzten IMP-Dosis keinen Lebendimpfstoff erhalten.

21. Hat ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als Toxizitäten (außer Alopezie), die noch nicht auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sind.

    Hinweis: Es können Probanden mit chronischen, stabilen Toxizitäten vom Grad 2 aufgenommen werden (definiert als keine Verschlechterung auf >Grad 2 für mindestens 3 Monate vor der Randomisierung und Behandlung mit Standardbehandlung), die nach Ansicht des Prüfarztes mit einer früheren Krebstherapie in Zusammenhang stehen, wie z :

    • Chemotherapie-induzierte Neuropathie
    • Ermüdung

    • Resttoxizitäten aus früheren IO-Behandlungen: Endokrinopathien Grad 1 oder Grad 2, zu denen gehören können:

      1. Hypothyreose/Hyperthyreose
      2. Typ-1-Diabetes
      3. Hyperglykämie
      4. Nebenniereninsuffizienz
      5. Adrenalitis
      6. Hypopigmentierung der Haut (Vitiligo)
22. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament (T-DXd) oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
23. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte.
24. Schwangere oder stillende Patientinnen oder Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen.
25. Vorgeschichte von Arrhythmien (multifokale vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen, Bigeminie, Trigeminie, ventrikuläre Tachykardie), die symptomatisch sind oder eine Behandlung erfordern (CTCAE Grad 3), symptomatischem oder unkontrolliertem Vorhofflimmern trotz Behandlung oder asymptomatischer anhaltender ventrikulärer Tachykardie. Teilnehmer mit medikamentös kontrolliertem Vorhofflimmern oder durch Herzschrittmacher kontrollierten Herzrhythmusstörungen können nach Rücksprache mit dem Studienarzt zugelassen werden.