T-DXd versus THP for middels risiko HER2-positiv tidlig brystkreft

Inkluderingskriterier:

1. Kvinne, alder ≥18 år ved randomisering
2. Deltakere med invasiv, ubehandlet Lokalt vurdert HER2-positiv (IHC 3+ eller ISH+) i henhold til ASCO-CAP retningslinjer (Wolff et al 2018), maksimalt 6 uker før registrering
3. Klinisk stadium ved presentasjon (basert på mammografi- eller bryst-MR-vurdering): cT2 (>2cm, ≤5cm ), cN0, M0 som bestemt av AJCC-staging-systemet, 8. utgave (Hortobagyi et al 2017).
4. Skriftlig informert samtykke: Kan gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke og i denne protokollen.
5. LVEF ≥ 50 % innen 28 dager før randomisering
6. Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus (ECOG PS) 0-1

7. Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon innen 14 dager før randomisering som beskrevet: Blodplateantall ≥ 100 000/mm3; Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL; Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mm3; Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3×ULN; Totalt bilirubin ≤ 1,5×ULN; Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL; CrCL ≥ 30 mL/min som bestemt av Cockcroft Gault (ved bruk av faktisk kroppsvekt). Internasjonalt normalisert forhold eller protrombintid og enten delvis tromboplastin eller aktivert delvis tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN. Alle parametere må være de siste tilgjengelige resultatene.

   Merk: Administrering av transfusjon (røde blodlegemer eller blodplater) eller G-CSF er ikke tillatt innen 14 dager før dagen hvor benmargsfunksjonen vurderes, eller på noe tidspunkt etter denne dagen og før C1D1.

8. Adekvat behandlingsutvaskingsperiode før randomisering, definert som: Større kirurgi ≥ 4 uker; Stråleterapi inkludert palliativ stereotaktisk strålebehandling mot brystet ≥ 4 uker; Palliativ stereotaktisk strålebehandling til andre anatomiske områder inkludert helhjernestråling (se eksklusjonskriterier 2) ≥ 2 uker; Anti-kreft kjemoterapi [Immunterapi (ikke-antistoffbasert terapi)], retinoidbehandling, hormonbehandling ≥ 3 uker; Antistoffbasert anti-kreftbehandling ≥ 4 uker; Målrettede midler og små molekyler ≥ 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst; Nitrosourea eller mitomycin C ≥ 6 uker; TKI-er godkjent for behandling av NSCLC ≥ 1 uke; Klorokin/hydroksyklorokin ≥ 14 dager; Cellefri og konsentrert ascites reinfusjonsterapi (CART), peritoneal shunt eller drenering av pleural effusjon, ascites eller perikardiell effusjon ≥2 uker før screeningvurdering.

9. Bevis på postmenopausal status eller negativ serumgraviditetstest for kvinner i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner. For kvinner i fertil alder må et negativt resultat for serumgraviditetstest (testen må ha en sensitivitet på minst 25 mIU/ml) være tilgjengelig ved screeningbesøket og urin beta-humant koriongonadotropin (β-HCG) graviditetstest før hver administrasjon av studiebehandling.

   Kvinner i fertil alder er definert som de som ikke er kirurgisk sterile (dvs. gjennomgikk bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi) eller postmenopausal. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak.

10. Kvinnelige deltakere må ikke donere, eller hente ut egg til eget bruk, fra tidspunktet for registrering og gjennom hele studiebehandlingsperioden, og i minst 7 måneder etter den endelige administreringen av studiemedikamentet. De bør avstå fra å amme hele denne tiden. Bevaring av egg kan vurderes før innmelding i denne studien.

Ekskluderingskriterier:

1. Ikke-opererbar brystkreft inkludert inflammatorisk brystkreft
2. Enhver tidligere historie med invasiv brystkreft

3. Multiple primære maligniteter innen 3 år, med unntak av

   • adekvat reseksjonert ikke-melanom hudkreft
   • kurativt behandlet in situ sykdom
   • andre solide svulster behandlet kurativt
4. Eventuelle bevis for eksisterende metastatisk sykdom (bekreftet ved CT Thorax/abdomen, beinskanning eller andre metoder i henhold til klinisk praksis
5. Tidligere eller samtidig behandling med cellegift uansett årsak (unntatt ikke-onkologiske årsaker)
6. Samtidig behandling med andre eksperimentelle medisiner og deltakelse i en annen klinisk utprøving med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 30 dager før studiestart
7. Alvorlig og relevant komorbiditet som ville interagere med bruk av cellegift eller deltakelse i studien/mangelfull organfunksjon
8. Årsaker som indikerer risiko for dårlig etterlevelse
9. Kvinne i fertil alder definert som en kvinne som er fysiologisk i stand til å bli gravid, og som ikke bruker svært effektive prevensjonsmetoder under studiebehandlingen og i 3 måneder etter avsluttet behandling.
10. Bruk av orale (østrogen og progesteron), transdermale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder samt hormonell erstatningsterapi.
11. Har rusmisbruk eller andre medisinske tilstander som klinisk signifikante hjerte- eller psykologiske tilstander, som etter etterforskerens oppfatning kan forstyrre forsøkspersonens deltakelse i den kliniske studien eller evalueringen av de kliniske studieresultatene.
12. Pasienter med en medisinsk historie med hjerteinfarkt (MI) innen 6 måneder før randomisering, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF) (New York Heart Association klasse II til IV), personer med troponinnivåer over ULN ved screening (som definert av produsenten) , og uten noen myokardrelaterte symptomer, bør ha en kardiologisk konsultasjon før påmelding for å utelukke MI.
13. Korrigert QT-intervall (QTcF)-forlengelse til > 470 msek (kvinner) basert på gjennomsnittet av screening triplikat12-avlednings-EKG.
14. Anamnese med QT-forlengelse assosiert med andre medisiner som krevde seponering av den medisinen, eller enhver pågående samtidig medisinering som er kjent for å forlenge QT-intervallet og forårsake TdP.
15. Medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger.
16. Anamnese med (ikke-infeksiøs) ILD/pneumonitt som krevde steroider, har nåværende ILD/pneumonitt, eller der mistanke om ILD/pneumonitt ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk ved screening.

17. Lungekriterier:

    • Lungespesifikke interkurrente klinisk signifikante sykdommer inkludert, men ikke begrenset til, enhver underliggende lungesykdom (f. lungeemboli innen tre måneder etter påmelding til studien, alvorlig astma, alvorlig KOLS, restriktiv lungesykdom, pleural effusjon osv.)
    • Alle autoimmune, bindevevs- eller inflammatoriske lidelser (inkludert revmatoid artritt, Sjogrens og sarkoidose) der det er dokumentert, eller mistanke om lungepåvirkning på tidspunktet for screening. Fullstendige detaljer om lidelsen bør registreres i eCRF for deltakere som er inkludert i studien.
    • Tidligere pneumonektomi (fullstendig)
18. Ukontrollert infeksjon som krever IV-antibiotika, antivirale midler eller soppdrepende midler.
19. Aktiv primær immunsvikt, kjent ukontrollert aktiv human immunsviktvirus (HIV) infeksjon eller aktiv hepatitt B (hepatitt B virus overflateantigen eller hepatitt B virus kjerneantistoff positiv, ved screening) eller C infeksjon. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA. Forsøkspersoner bør testes for HIV før innmelding hvis det kreves av lokale forskrifter eller institusjonell vurderingskomité (IRB)/etisk komité (EC).

20. Mottak av levende, svekket vaksine (mRNA og replikasjonsmangelfulle adenovirale vaksiner regnes ikke som svekkede levende vaksiner) innen 30 dager før den første dosen av trastuzumab deruxtecan eller THP standardbehandling.

    Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke få levende vaksine under studien og inntil 30 dager etter siste dose av IMP.

21. Har uløste toksisiteter fra tidligere kreftbehandling, definert som toksisiteter (annet enn alopecia) som ennå ikke er løst til grad ≤ 1 eller baseline.

    Merk: Forsøkspersoner kan bli registrert med kroniske, stabile grad 2-toksisiteter (definert som ingen forverring til >grad 2 i minst 3 måneder før randomisering og behandlet med standardbehandling) som etterforskeren anser relatert til tidligere kreftbehandling, som f.eks. :

    • Kjemoterapi-indusert nevropati
    • Utmattelse

    • Resterende toksisiteter fra tidligere IO-behandling: Endokrinopatier av grad 1 eller grad 2 som kan omfatte:

      1. Hypotyreose/hypertyreose
      2. Type 1 diabetes
      3. Hyperglykemi
      4. Adrenal insuffisiens
      5. Binyrebetennelse
      6. Hudhypopigmentering (vitiligo)
22. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor studiebehandling (T-DXd) eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
23. Anamnese med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot andre monoklonale antistoffer.
24. Gravide eller ammende kvinnelige pasienter, eller pasienter som planlegger å bli gravide.
25. Arytmi i anamnese (multifokale premature ventrikkelsammentrekninger, bigeminy, trigeminy, ventrikulær takykardi), som er symptomatisk eller krever behandling (CTCAE grad 3), symptomatisk eller ukontrollert atrieflimmer til tross for behandling, eller asymptomatisk vedvarende ventrikkeltakykardi. Deltakere med atrieflimmer kontrollert av medisiner eller arytmier kontrollert av pacemakere kan tillates etter diskusjon med studielegen.