T-DXd versus THP pour le cancer du sein précoce HER2-positif à risque moyen

Critères d'intégration :

1. Femme, âge ≥ 18 ans au moment de la randomisation
2. Les participants atteints d'un cancer invasif non traité ont été évalués localement HER2-positifs (IHC 3+ ou ISH+) conformément aux directives ASCO-CAP (Wolff et al 2018), maximum 6 semaines avant l'inscription.
3. Stade clinique au moment de la présentation (basé sur une mammographie ou une IRM mammaire) : cT2 (> 2 cm, ≤ 5 cm), cN0, M0 tel que déterminé par le système de classification AJCC, 8e édition (Hortobagyi et al 2017).
4. Consentement éclairé écrit : Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé et dans ce protocole.
5. FEVG ≥ 50 % dans les 28 jours précédant la randomisation
6. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1

7. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse dans les 14 jours précédant la randomisation comme décrit : numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3 ; Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ; Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm3 ; Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × LSN ; Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN ; Albumine sérique ≥ 2,5 g/dL ; CrCL ≥ 30 ml/min tel que déterminé par Cockcroft Gault (en utilisant le poids corporel réel). Rapport international normalisé ou temps de Quick et soit temps de céphaline partielle, soit temps de céphaline activée ≤ 1,5 × LSN. Tous les paramètres doivent correspondre aux résultats disponibles les plus récents.

   Remarque : La transfusion (globules rouges ou plaquettes) ou l'administration de G-CSF n'est pas autorisée dans les 14 jours précédant le jour où la fonction médullaire est évaluée, ou à tout moment après ce jour et avant C1D1.

8. Période d'arrêt du traitement adéquate avant la randomisation, définie comme : Chirurgie majeure ≥ 4 semaines ; Radiothérapie, y compris radiothérapie stéréotaxique palliative thoracique ≥ 4 semaines ; Radiothérapie stéréotaxique palliative sur d'autres zones anatomiques, y compris la radiothérapie du cerveau entier (voir Critère d'exclusion 2) ≥ 2 semaines ; Chimiothérapie anticancéreuse [immunothérapie (thérapie sans anticorps)], thérapie aux rétinoïdes, hormonothérapie ≥ 3 semaines ; Traitement anticancéreux à base d'anticorps ≥ 4 semaines ; Agents ciblés et petites molécules ≥ 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue ; Nitrosourées ou mitomycine C ≥ 6 semaines ; ITK approuvés pour le traitement du CPNPC ≥ 1 semaine ; Chloroquine/Hydroxychloroquine ≥ 14 jours ; Thérapie de réinfusion d'ascite acellulaire et concentrée (CART), shunt péritonéal ou drainage de l'épanchement pleural, ascite ou épanchement péricardique ≥ 2 semaines avant l'évaluation préalable.

9. Preuve de statut postménopausique ou test de grossesse sérique négatif pour les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé. Pour les femmes en âge de procréer, un résultat négatif au test de grossesse sérique (le test doit avoir une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL) doit être disponible lors de la visite de dépistage et un test de grossesse urinaire à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-HCG) avant chaque administration du traitement à l'étude.

   Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ne sont pas chirurgicalement stériles (c'est-à-dire qui ont subi une salpingectomie bilatérale, une ovariectomie bilatérale ou une hystérectomie complète) ou qui sont ménopausées. Les femmes seront considérées comme ménopausées si elles présentent une aménorrhée depuis 12 mois sans autre cause médicale.

10. Les participantes ne doivent pas donner ou récupérer pour leur propre usage d'ovules à partir du moment de l'inscription et tout au long de la période de traitement à l'étude, et pendant au moins 7 mois après l'administration finale du médicament à l'étude. Ils devraient s’abstenir d’allaiter pendant cette période. La préservation des ovules peut être envisagée avant l'inscription à cette étude.

Critères d'exclusion :

1. Cancer du sein non opérable, y compris cancer du sein inflammatoire
2. Tout antécédent de cancer du sein invasif

3. Tumeurs malignes primitives multiples dans les 3 ans, à l'exception de

   • cancer de la peau autre que le mélanome correctement réséqué
   • maladie in situ traitée curativement
   • autres tumeurs solides traitées curativement
4. Tout signe d'une maladie métastatique existante (confirmé par CT Thorax/Abdomen, scintigraphie osseuse ou autres méthodes selon la pratique clinique)
5. Traitement antérieur ou concomitant avec des agents cytotoxiques pour quelque raison que ce soit (sauf raisons non oncologiques)
6. Traitement concomitant avec d'autres médicaments expérimentaux et participation à un autre essai clinique avec tout médicament expérimental dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude
7. Comorbidité grave et pertinente qui interagirait avec l'application d'agents cytotoxiques ou la participation à l'étude/fonctionnement d'un organe inadéquat
8. Raisons indiquant un risque de mauvaise conformité
9. Femme en âge de procréer définie comme une femme physiologiquement capable de devenir enceinte et n'utilisant pas de méthodes de contraception très efficaces pendant le traitement à l'étude et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement.
10. Utilisation de méthodes de contraception hormonales orales (œstrogènes et progestérone), transdermiques, injectées ou implantées ainsi que d'un traitement hormonal substitutif.
11. Souffre de toxicomanie ou de tout autre problème médical tel que des problèmes cardiaques ou psychologiques cliniquement significatifs, qui peuvent, de l'avis de l'investigateur, interférer avec la participation du sujet à l'étude clinique ou à l'évaluation des résultats de l'étude clinique.
12. Patients ayant des antécédents médicaux d'infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant la randomisation, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (ICC) (classe II à IV de la New York Heart Association), sujets présentant des taux de troponine supérieurs à la LSN lors du dépistage (tel que défini par le fabricant) , et sans aucun symptôme lié au myocarde, devrait avoir une consultation cardiologique avant l'inscription pour exclure un IM.
13. Allongement de l'intervalle QT (QTcF) corrigé à > 470 msec (femmes) sur la base de la moyenne de l'ECG de dépistage en triple exemplaire à 12 dérivations.
14. Antécédents d'allongement de l'intervalle QT associés à d'autres médicaments nécessitant l'arrêt de ce médicament, ou à tout médicament concomitant actuel connu pour prolonger l'intervalle QT et provoquer du TdP.
15. Syndrome congénital du QT long, antécédents familiaux de syndrome du QT long ou mort subite inexpliquée avant 40 ans chez des parents au premier degré.
16. Antécédents d'ILD/pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes, ayant actuellement une ILD/pneumonite ou une suspicion d'ILD/pneumonite ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage.

17. Critères pulmonaires :

    • Maladies cliniquement significatives intercurrentes spécifiques aux poumons, y compris, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (par ex. embolie pulmonaire dans les trois mois suivant l'inscription à l'étude, asthme sévère, BPCO sévère, maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural, etc.)
    • Tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire (y compris la polyarthrite rhumatoïde, le syndrome de Sjögren et la sarcoïdose) lorsqu'il est documenté ou suspecté d'implication pulmonaire au moment du dépistage. Tous les détails du trouble doivent être enregistrés dans l'eCRF pour les participants inclus dans l'étude.
    • Pneumonectomie antérieure (complète)
18. Infection incontrôlée nécessitant des antibiotiques IV, des antiviraux ou des antifongiques.
19. Immunodéficience primaire active, infection active non contrôlée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou hépatite B active (antigène de surface du virus de l'hépatite B ou anticorps central du virus de l'hépatite B positif, lors du dépistage) ou infection C. Les patients positifs aux anticorps contre l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC. Les sujets doivent être testés pour le VIH avant l'inscription si la réglementation locale ou le comité d'examen institutionnel (IRB)/comité d'éthique (CE) l'exige.

20. Réception d'un vaccin vivant atténué (les vaccins à ARNm et adénoviraux déficients en réplication ne sont pas considérés comme des vaccins vivants atténués) dans les 30 jours précédant la première dose de trastuzumab déruxtécan ou de traitement standard THP.

    Remarque : les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IMP.

21. Présente des toxicités non résolues résultant d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme des toxicités (autres que l'alopécie) non encore résolues au grade ≤ 1 ou à la ligne de base.

    Remarque : les sujets peuvent être recrutés avec des toxicités chroniques et stables de grade 2 (définies comme l'absence d'aggravation à >grade 2 pendant au moins 3 mois avant la randomisation et prises en charge avec un traitement standard) que l'investigateur juge liées à un traitement anticancéreux antérieur, tel que :

    • Neuropathie induite par la chimiothérapie
    • Fatigue

    • Toxicités résiduelles d'un traitement IO antérieur : endocrinopathies de grade 1 ou 2 pouvant inclure :

      1. Hypothyroïdie/hyperthyroïdie
      2. Diabète de type 1
      3. Hyperglycémie
      4. Insuffisance surrénalienne
      5. Adrénalite
      6. Hypopigmentation cutanée (vitiligo)
22. Allergie ou hypersensibilité connue au traitement à l'étude (T-DXd) ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
23. Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux.
24. Patientes enceintes ou allaitantes, ou patientes qui envisagent de devenir enceintes.
25. Antécédents d'arythmie (contractions ventriculaires prématurées multifocales, bigéminie, trigéminie, tachycardie ventriculaire), symptomatique ou nécessitant un traitement (CTCAE Grade 3), fibrillation auriculaire symptomatique ou incontrôlée malgré le traitement, ou tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique. Les participants présentant une fibrillation auriculaire contrôlée par des médicaments ou des arythmies contrôlées par des stimulateurs cardiaques peuvent être autorisés après discussion avec le médecin de l'étude.