T-DXd kontra THP w przypadku wczesnego raka piersi HER2-dodatniego o średnim ryzyku

Kryteria włączenia:

1. Kobieta, wiek ≥18 lat w momencie randomizacji
2. Uczestnicy z chorobą inwazyjną, nieleczoną. Lokalnie oceniony wynik HER2-dodatni (IHC 3+ lub ISH+) zgodnie z wytycznymi ASCO-CAP (Wolff i in. 2018), maksymalnie 6 tygodni przed rejestracją
3. Stadium kliniczne w momencie zgłoszenia (na podstawie mammografii lub oceny MRI piersi): cT2 (>2 cm, ≤5 cm ), cN0, M0 określone w systemie oceny stopnia zaawansowania AJCC, wydanie 8 (Hortobagyi i wsp. 2017).
4. Pisemna świadoma zgoda: Możliwość wyrażenia podpisanej świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymogami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody oraz w niniejszym protokole.
5. LVEF ≥ 50% w ciągu 28 dni przed randomizacją
6. Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1

7. Odpowiednia czynność narządów i szpiku kostnego w ciągu 14 dni przed randomizacją, jak opisano: Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3; Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl; Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1500/mm3; Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3×GGN; Bilirubina całkowita ≤ 1,5×GGN; Albumina w surowicy ≥ 2,5 g/dl; CrCL ≥ 30 ml/min określony metodą Cockcrofta Gaulta (na podstawie rzeczywistej masy ciała). Międzynarodowy współczynnik znormalizowany lub czas protrombinowy i czas częściowej tromboplastyny ​​lub aktywowanej częściowej tromboplastyny ​​≤ 1,5 × GGN. Wszystkie parametry muszą być najnowszymi dostępnymi wynikami.

   Uwaga: Transfuzja (czerwonych krwinek lub płytek krwi) lub podanie G-CSF nie jest dozwolone w ciągu 14 dni przed dniem, w którym oceniana jest czynność szpiku kostnego, ani w jakimkolwiek czasie po tym dniu i przed C1D1.

8. Odpowiedni okres eliminacji leczenia przed randomizacją, zdefiniowany jako: poważny zabieg chirurgiczny ≥ 4 tygodnie; Radioterapia, w tym paliatywna radioterapia stereotaktyczna klatki piersiowej ≥ 4 tygodnie; Paliatywna radioterapia stereotaktyczna innych obszarów anatomicznych, w tym napromienianie całego mózgu (patrz Kryteria wykluczenia 2) ≥ 2 tygodnie; Chemioterapia przeciwnowotworowa [Immunoterapia (terapia nie oparta na przeciwciałach)], terapia retinoidami, terapia hormonalna ≥ 3 tygodnie; Terapia przeciwnowotworowa oparta na przeciwciałach ≥ 4 tygodnie; Środki celowane i małe cząsteczki ≥ 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z nich jest dłuższy; Nitromoczniki lub mitomycyna C ≥ 6 tygodni; TKI zatwierdzone do leczenia NSCLC ≥ 1 tygodnia; Chlorochina/Hydroksychlorochina ≥ 14 dni; Bezkomórkowa i skoncentrowana terapia reinfuzyjna wodobrzusza (CART), przeciek otrzewnowy lub drenaż wysięku opłucnowego, wodobrzusze lub wysięk osierdziowy ≥2 tygodnie przed oceną przesiewową.

9. Dowód stanu pomenopauzalnego lub ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w przypadku kobiet w wieku rozrodczym, które prowadzą stosunki seksualne z niesterylnym partnerem płci męskiej. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym podczas wizyty przesiewowej należy przedstawić ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (test musi mieć czułość co najmniej 25 mIU/ml) oraz wykonać test ciążowy na beta-ludzką gonadotropinę kosmówkową (β-HCG) przed badaniem. każde podanie badanego leku.

   Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety, które nie są sterylne chirurgicznie (tj. przeszły obustronną salpingektomię, obustronne wycięcie jajników lub całkowitą histerektomię) lub są w okresie pomenopauzalnym. Kobiety będą uważane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkują przez 12 miesięcy bez innej przyczyny medycznej.

10. Uczestniczkom nie wolno oddawać ani pobierać komórek jajowych na własny użytek od momentu włączenia do badania i przez cały okres leczenia oraz przez co najmniej 7 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Przez cały ten czas powinny powstrzymać się od karmienia piersią. Przed włączeniem do tego badania można rozważyć zachowanie komórek jajowych.

Kryteria wykluczenia:

1. Nieoperacyjny rak piersi, w tym zapalny rak piersi
2. Jakakolwiek wcześniejsza historia inwazyjnego raka piersi

3. Wiele nowotworów pierwotnych w ciągu 3 lat, z wyjątkiem

   • odpowiednio wycięty rak skóry niebędący czerniakiem
   • choroba leczona in situ
   • inne guzy lite leczone leczniczo
4. Wszelkie dowody na istniejącą chorobę przerzutową (potwierdzone tomografią komputerową klatki piersiowej/brzucha, skanem kości lub innymi metodami zgodnie z praktyką kliniczną)
5. Wcześniejsze lub jednoczesne leczenie środkami cytotoksycznymi z dowolnej przyczyny (z wyjątkiem przyczyn nieonkologicznych)
6. Jednoczesne leczenie innymi lekami eksperymentalnymi i udział w innym badaniu klinicznym z dowolnym badanym lekiem w ciągu 30 dni przed przystąpieniem do badania
7. Ciężka i istotna choroba współistniejąca, która może mieć wpływ na zastosowanie środków cytotoksycznych lub udział w badaniu/nieodpowiednia czynność narządów
8. Powody wskazujące na ryzyko słabej zgodności
9. Kobieta w wieku rozrodczym zdefiniowana jako kobieta fizjologicznie zdolna do zajścia w ciążę, niestosująca wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia objętego badaniem i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.
10. Stosowanie doustnych (estrogenów i progesteronu), przezskórnych, wstrzykiwanych lub wszczepianych hormonalnych metod antykoncepcji, a także hormonalnej terapii zastępczej.
11. Czy nadużywa substancji psychoaktywnych lub ma inne schorzenia, takie jak klinicznie istotne schorzenia kardiologiczne lub psychiczne, które w opinii badacza mogą zakłócać udział uczestnika w badaniu klinicznym lub ocenę wyników badania klinicznego.
12. Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego (MI) w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją, objawową zastoinową niewydolnością serca (CHF) (klasa II do IV według New York Heart Association), pacjenci ze stężeniem troponiny powyżej GGN w badaniu przesiewowym (zgodnie z definicją producenta). i bez żadnych objawów związanych z mięśniem sercowym, przed włączeniem do badania powinni zgłosić się na konsultację kardiologiczną, aby wykluczyć zawał serca.
13. Skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTcF) do > 470 ms (kobiety) w oparciu o średnią z trzykrotnego badania przesiewowego 12-odprowadzeniowego EKG.
14. Wydłużenie odstępu QT w wywiadzie związane z innymi lekami, które wymagały odstawienia tego leku, lub jakimkolwiek aktualnie przyjmowanym lekiem, o którym wiadomo, że wydłuża odstęp QT i powoduje TdP.
15. Wrodzony zespół długiego QT, występowanie zespołu długiego QT w rodzinie lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. roku życia u krewnych pierwszego stopnia.
16. Historia (niezakaźnej) ILD/zapalenia płuc, która wymagała stosowania sterydów, aktualnie występuje ILD/zapalenie płuc lub gdy nie można wykluczyć podejrzenia ILD/zapalenia płuc na podstawie badań obrazowych podczas badań przesiewowych.

17. Kryteria płucne:

    • Współistniejące, istotne klinicznie choroby specyficzne dla płuc, w tym między innymi wszelkie podstawowe zaburzenia płuc (np. zatorowość płucna w ciągu trzech miesięcy od włączenia do badania, ciężka astma, ciężka POChP, restrykcyjna choroba płuc, wysięk opłucnowy itp.)
    • Wszelkie choroby autoimmunologiczne, tkanki łącznej lub zapalne (w tym reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Sjogrena i sarkoidoza), jeśli w czasie badania przesiewowego udokumentowano lub podejrzewano zajęcie płuc. Szczegółowe informacje na temat zaburzenia należy odnotować w eCRF uczestników biorących udział w badaniu.
    • Wcześniejsza pneumonektomia (cała)
18. Niekontrolowana infekcja wymagająca dożylnych antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych.
19. Czynny pierwotny niedobór odporności, stwierdzone niekontrolowane zakażenie aktywnym ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub aktywne zapalenie wątroby typu B (dodatni wynik w badaniu przesiewowym na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B) lub zakażenie typu C. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna pod względem RNA HCV. Jeśli wymagają tego lokalne przepisy lub instytucjonalna komisja odwoławcza (IRB)/komisja etyki (EC), przed włączeniem do badania pacjenci powinni zostać poddani testowi na obecność wirusa HIV.

20. Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki (szczepionki mRNA i adenowirusy z niedoborem replikacji nie są uważane za żywe atenuowane szczepionki) w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką trastuzumabu deruxtekanu lub standardowego leczenia THP.

    Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki w trakcie badania i do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki IMP.

21. Czy nieustąpiły objawy toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako toksyczność (inna niż łysienie), która nie ustąpiła jeszcze do stopnia ≤ 1 lub wartości początkowej.

    Uwaga: Do badania można włączyć pacjentów z przewlekłą, stabilną toksycznością 2. stopnia (definiowaną jako brak pogorszenia do >2. stopnia przez co najmniej 3 miesiące przed randomizacją i leczoną standardową opieką), którą badacz uzna za związaną z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, np. :

    • Neuropatia wywołana chemioterapią
    • Zmęczenie

    • Pozostałości toksyczności po wcześniejszym leczeniu dootrzewnowym: Endokrynnopatie 1. lub 2. stopnia, które mogą obejmować:

      1. Niedoczynność/nadczynność tarczycy
      2. Cukrzyca typu 1
      3. Hiperglikemia
      4. Niewydolność nadnerczy
      5. Zapalenie nadnerczy
      6. Hipopigmentacja skóry (bielactwo nabyte)
22. Znana alergia lub nadwrażliwość na badany lek (T-DXd) lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
23. Historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
24. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią, a także pacjentki planujące zajście w ciążę.
25. Arytmia w wywiadzie (wieloogniskowe przedwczesne skurcze komór, bigeminia, trójgeminia, częstoskurcz komorowy), która jest objawowa lub wymaga leczenia (stopnia 3 według CTCAE), objawowe lub niekontrolowane migotanie przedsionków pomimo leczenia lub bezobjawowy utrwalony częstoskurcz komorowy. Uczestnicy z migotaniem przedsionków kontrolowanym za pomocą leków lub arytmią kontrolowaną za pomocą rozruszników serca mogą zostać dopuszczeni do udziału w badaniu po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.