T-DXd в сравнении с THP при HER2-положительном раннем раке молочной железы среднего риска

Критерии включения:

1. Женщина, возраст ≥18 лет на момент рандомизации
2. Участники с инвазивным, не получавшим лечения HER2-положительным по местной оценке (IHC 3+ или ISH+) в соответствии с рекомендациями ASCO-CAP (Wolff et al 2018), максимум за 6 недель до регистрации
3. Клиническая стадия на момент обращения (на основании маммографии или МРТ молочной железы): cT2 (>2 см, ≤5 см), cN0, M0, как определено системой стадирования AJCC, 8-е издание (Hortobagyi et al 2017).
4. Письменное информированное согласие: возможность дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия и в настоящем протоколе.
5. ФВ ЛЖ ≥ 50% в течение 28 дней до рандомизации
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0-1

7. Адекватная функция органов и костного мозга в течение 14 дней до рандомизации, как описано: Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3; Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл; Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3; Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3×ВГН; Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН; Сывороточный альбумин ≥ 2,5 г/дл; CrCL ≥ 30 мл/мин по определению Кокрофта Голта (с использованием фактической массы тела). Международное нормализованное отношение или протромбиновое время и либо частичное тромбопластиновое, либо активированное частичное тромбопластиновое время ≤ 1,5 × ВГН. Все параметры должны соответствовать самым последним доступным результатам.

   Примечание. Переливание эритроцитов или тромбоцитов или введение Г-КСФ не допускается в течение 14 дней до дня оценки функции костного мозга или в любое время после этого дня и до C1D1.

8. Адекватный период отмены лечения перед рандомизацией, определяемый как: обширное хирургическое вмешательство ≥ 4 ​​недель; Лучевая терапия, включая паллиативную стереотаксическую лучевую терапию грудной клетки в течение ≥ 4 недель; Паллиативная стереотаксическая лучевая терапия других анатомических областей, включая облучение всего мозга (см. Критерии исключения 2) ≥ 2 недель; Противораковая химиотерапия [иммунотерапия (терапия, не основанная на антителах)], ретиноидная терапия, гормональная терапия ≥ 3 недель; Противораковая терапия на основе антител ≥ 4 недель; Таргетные агенты и малые молекулы ≥ 2 недель или период полураспада 5, в зависимости от того, что дольше; Нитромочевины или митомицин С ≥ 6 недель; ИТК, одобренные для лечения НМРЛ длительностью ≥ 1 недели; Хлорохин/Гидроксихлорохин ≥ 14 дней; Бесклеточная и концентрированная реинфузионная терапия асцита (CART), перитонеальное шунтирование или дренирование плеврального выпота, асцита или перикардиального выпота за ≥2 недель до скринингового обследования.

9. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный сывороточный тест на беременность для женщин детородного возраста, ведущих половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной. Для женщин детородного возраста при скрининговом визите должен быть получен отрицательный результат сывороточного теста на беременность (чувствительность теста должна быть не менее 25 мМЕ/мл), а до проведения теста на беременность на бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) в моче. каждое введение исследуемого препарата.

   Женщины детородного возраста определяются как женщины, которые не являются хирургически стерильными (т. е. перенесли двустороннюю сальпингэктомию, двустороннюю овариэктомию или полную гистерэктомию) или находятся в постменопаузе. Женщины будут считаться находящимися в постменопаузе, если у них в течение 12 месяцев наблюдалась аменорея без альтернативной медицинской причины.

10. Участницы-женщины не должны быть донорами или извлекать для собственного использования яйцеклетки с момента включения в исследование и в течение всего периода исследуемого лечения, а также в течение как минимум 7 месяцев после последнего введения исследуемого препарата. В это время им следует воздерживаться от грудного вскармливания. Сохранение яйцеклеток можно рассмотреть до включения в это исследование.

Критерии исключения:

1. Неоперабельный рак молочной железы, включая воспалительный рак молочной железы
2. Любая предыдущая история инвазивного рака молочной железы

3. Множественные первичные злокачественные новообразования в течение 3 лет, за исключением

   • адекватно удаленный немеланомный рак кожи
   • лечение заболевания на месте
   • другие солидные опухоли, подвергаемые радикальному лечению
4. Любые доказательства наличия метастатического заболевания (подтвержденные КТ грудной клетки/брюшной полости, сканированием костей или другими методами в соответствии с клинической практикой).
5. Предыдущее или одновременное лечение цитостатиками по любой причине (кроме неонкологических причин)
6. Одновременное лечение другими экспериментальными препаратами и участие в другом клиническом исследовании любого исследуемого препарата в течение 30 дней до включения в исследование.
7. Тяжелые и значимые сопутствующие заболевания, которые могут взаимодействовать с применением цитостатиков или участием в исследовании/неадекватной функцией органа.
8. Причины, указывающие на риск несоблюдения требований
9. Женщину детородного потенциала определяют как женщину, физиологически способную забеременеть, не использующую высокоэффективные методы контрацепции во время исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после прекращения лечения.
10. Использование пероральных (эстроген и прогестерон), трансдермальных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции, а также заместительной гормональной терапии.
11. Имеет злоупотребление психоактивными веществами или любые другие медицинские состояния, такие как клинически значимые сердечные или психологические заболевания, которые, по мнению исследователя, могут помешать участию субъекта в клиническом исследовании или оценке результатов клинического исследования.
12. Пациенты с историей инфаркта миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до рандомизации, симптоматической застойной сердечной недостаточности (ЗСН) (класс II–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), субъекты с уровнем тропонина выше ВГН при скрининге (согласно определению производителя) и без каких-либо симптомов, связанных с миокардом, перед регистрацией должны пройти консультацию кардиолога для исключения ИМ.
13. Скорректированное удлинение интервала QT (QTcF) до > 470 мс (женщины) на основании среднего значения скрининговой трехкратной ЭКГ в 12 отведениях.
14. Удлинение интервала QT в анамнезе, связанное с приемом других лекарств, которые требовали отмены этого лекарства, или с любым текущим сопутствующим лекарством, которое, как известно, удлиняет интервал QT и вызывает TdP.
15. Врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства.
16. История (неинфекционного) ИЗЛ/пневмонита, потребовавшего применения стероидов, текущего ИЗЛ/пневмонита или когда подозрение на ИЗЛ/пневмонит не может быть исключено с помощью визуализации при скрининге.

17. Легочные критерии:

    • Интеркуррентные клинически значимые заболевания, специфичные для легких, включая, помимо прочего, любое основное легочное заболевание (например, легочная эмболия в течение трех месяцев после включения в исследование, тяжелая астма, тяжелая ХОБЛ, рестриктивные заболевания легких, плевральный выпот и т. д.)
    • Любые аутоиммунные, соединительнотканные или воспалительные заболевания (включая ревматоидный артрит, болезнь Шегрена и саркоидоз), если они документально подтверждены, или подозрение на поражение легких на момент скрининга. Полная информация о расстройстве должна быть записана в eCRF для участников, включенных в исследование.
    • Предварительная пневмонэктомия (полная)
18. Неконтролируемая инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов.
19. Активный первичный иммунодефицит, известная неконтролируемая активная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активный гепатит B (положительный поверхностный антиген вируса гепатита B или коровые антитела к вирусу гепатита B при скрининге) или инфекция C. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС. Субъекты должны пройти тестирование на ВИЧ до включения в исследование, если этого требуют местные правила или институциональный наблюдательный совет (IRB)/комитет по этике (EC).

20. Получение живой аттенуированной вакцины (мРНК и аденовирусные вакцины с дефицитом репликации не считаются аттенуированными живыми вакцинами) в течение 30 дней до первой дозы трастузумаба дерукстекана или стандартного лечения THP.

    Примечание. Пациенты, если они включены в исследование, не должны получать живую вакцину во время исследования и в течение 30 дней после последней дозы ИЛП.

21. Имеет неразрешенную токсичность от предыдущей противораковой терапии, определяемую как токсичность (кроме алопеции), которая еще не решена до степени ≤ 1 или исходного уровня.

    Примечание. Субъекты могут быть включены в исследование с хронической стабильной токсичностью 2 степени (определяемой как отсутствие ухудшения до степени 2 в течение как минимум 3 месяцев до рандомизации и лечение с помощью стандартного лечения), которые, по мнению исследователя, связаны с предыдущей противораковой терапией, например: :

    • Нейропатия, вызванная химиотерапией
    • Усталость

    • Остаточная токсичность от предыдущего лечения ИО: эндокринопатии 1 или 2 степени, которые могут включать:

      1. Гипотиреоз/гипертиреоз
      2. диабет 1 типа
      3. Гипергликемия
      4. Надпочечниковая недостаточность
      5. Адреналит
      6. Гипопигментация кожи (витилиго)
22. Известная аллергия или гиперчувствительность к исследуемому препарату (T-DXd) или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
23. Тяжелые реакции гиперчувствительности в анамнезе на другие моноклональные антитела.
24. Беременные или кормящие женщины, а также пациентки, планирующие беременность.
25. Аритмия в анамнезе (мультифокальная экстрасистолия, бигеминия, тригеминия, желудочковая тахикардия), которая является симптоматической или требует лечения (3 класс по шкале CTCAE), симптоматическая или неконтролируемая фибрилляция предсердий, несмотря на лечение, или бессимптомная устойчивая желудочковая тахикардия. Участники с фибрилляцией предсердий, контролируемой лекарствами, или аритмией, контролируемой кардиостимуляторами, могут быть допущены после обсуждения с врачом-исследователем.