T-DXd versus THP közepes kockázatú HER2-pozitív korai emlőrák esetén

Bevételi kritériumok:

1. Nő, életkor ≥18 év a véletlen besoroláskor
2. Invazív, kezeletlen résztvevők lokálisan értékelt HER2-pozitív (IHC 3+ vagy ISH+) az ASCO-CAP irányelvek szerint (Wolff et al 2018), legfeljebb 6 héttel a regisztráció előtt
3. Klinikai stádium a bemutatáskor (mammográfiás vagy emlő-MR vizsgálat alapján): cT2 (>2cm, ≤5cm ), cN0, M0 az AJCC staging rendszere alapján, 8. kiadás (Hortobagyi et al 2017).
4. Írásbeli tájékoztatáson alapuló beleegyezés: Képes aláírt beleegyezés megadására, amely magában foglalja a tájékoztatáson alapuló hozzájárulási űrlapon és a jelen jegyzőkönyvben felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását.
5. LVEF ≥ 50% a randomizálás előtti 28 napon belül
6. Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport teljesítményállapota (ECOG PS) 0-1

7. Megfelelő szerv- és csontvelőműködés 14 napon belül a randomizálás előtt a leírtak szerint: Thrombocytaszám ≥ 100000/mm3; Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl; Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mm3; alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 3 × ULN; Összes Bilirubin ≤ 1,5 × ULN; Szérum albumin ≥ 2,5 g/dl; CrCL ≥ 30 ml/perc, a Cockcroft Gault szerint (tényleges testsúly alapján). A nemzetközi normalizált arány vagy a protrombin idő és a parciális tromboplasztin vagy az aktivált parciális thromboplasztin idő ≤ 1,5 × ULN. Minden paraméternek a rendelkezésre álló legfrissebb eredményeknek kell lennie.

   Megjegyzés: Transzfúzió (vörösvérsejt vagy vérlemezke) vagy G-CSF beadása nem megengedett a csontvelő-funkció értékelésének napját megelőző 14 napon belül, illetve e nap után és a C1D1 előtt bármikor.

8. Megfelelő kezelés kiürülési időszak a randomizálás előtt, a következőképpen definiálva: Nagy műtét ≥ 4 hét; Sugárterápia, beleértve a palliatív sztereotaxiás mellkasi sugárterápiát ≥ 4 hétig; Palliatív sztereotaxiás sugárterápia más anatómiai területeken, beleértve a teljes agy besugárzását (lásd 2. kizárási kritérium) ≥ 2 hét; Rákellenes kemoterápia [Immunterápia (nem antitest alapú terápia)], retinoid terápia, hormonterápia ≥ 3 hét; antitest alapú rákellenes terápia ≥ 4 hét; Célzott szerek és kis molekulák ≥ 2 hét vagy 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik a hosszabb; Nitrozoureák vagy mitomicin C ≥ 6 hét; NSCLC kezelésére engedélyezett TKI-k ≥ 1 hét; klorokin/hidroxiklorokin ≥ 14 nap; Sejtmentes és koncentrált ascites reinfúziós terápia (CART), peritoneális shunt vagy pleurális folyadékgyülem, ascites vagy pericardialis folyadékgyülem ≥2 héttel a szűrési értékelés előtt.

9. Bizonyíték a posztmenopauzális állapotra vagy negatív szérum terhességi tesztre olyan fogamzóképes nőknél, akik nem sterilizált férfi partnerrel élnek szexuális életet. Fogamzóképes nők esetében a szérum terhességi teszt negatív eredményének (a teszt érzékenységének legalább 25 mIU/ml-nek kell lennie) rendelkezésre kell állnia a szűrőviziten és a vizelet béta-humán koriongonadotropin (β-HCG) terhességi tesztjének a vizsgálat előtt. minden egyes vizsgálati kezelés beadását.

   Fogamzóképes nőknek minősülnek azok, akik műtétileg nem sterilek (vagyis kétoldali salpingectomián, kétoldali petefészek-eltávolításon vagy teljes méheltávolításon estek át) vagy posztmenopauzás. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül.

10. A női résztvevők nem adományozhatnak, vagy saját használatra kinyerhetnek petesejteket a beiratkozástól és a vizsgálati kezelési időszak alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó beadása után legalább 7 hónapig. Ez idő alatt tartózkodniuk kell a szoptatástól. A petesejtek megőrzése megfontolható a vizsgálatba való felvétel előtt.

Kizárási kritériumok:

1. Nem operálható emlőrák, beleértve a gyulladásos emlőrákot
2. Bármely korábbi invazív emlőrák anamnézisében

3. Több elsődleges rosszindulatú daganat 3 éven belül, kivéve

   • megfelelően reszekált nem melanómás bőrrák
   • gyógyítóan kezelt in situ betegség
   • egyéb, gyógyítólag kezelt szolid daganatok
4. Bármilyen bizonyíték fennálló metasztatikus betegségre (mellkas/hasi CT-vel, csontvizsgálattal vagy a klinikai gyakorlatnak megfelelő egyéb módszerekkel megerősítve
5. Korábbi vagy egyidejű kezelés citotoxikus szerekkel bármilyen okból (kivéve a nem onkológiai okokat)
6. Egyidejű kezelés más kísérleti gyógyszerekkel és részvétel egy másik klinikai vizsgálatban bármely vizsgált gyógyszerrel a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül
7. Súlyos és releváns társbetegség, amely kölcsönhatásba léphet citotoxikus szerek alkalmazásával vagy a vizsgálatban való részvétellel/nem megfelelő szervműködés
8. A nem megfelelő megfelelés kockázatára utaló okok
9. Fogamzóképes korú nő, aki fiziológiailag képes a teherbe esésre, és nem alkalmaz rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert a vizsgálati kezelés alatt és a kezelés abbahagyását követő 3 hónapig.
10. Orális (ösztrogén és progeszteron), transzdermális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek, valamint hormonpótló terápia alkalmazása.
11. Kábítószerrel való visszaélése vagy bármilyen más egészségügyi állapota van, például klinikailag jelentős szív- vagy pszichológiai állapota, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarhatja az alanynak a klinikai vizsgálatban való részvételét vagy a klinikai vizsgálat eredményeinek értékelését.
12. Betegek, akiknek a kórelőzményében szívinfarktus (MI) szerepel a randomizáció előtt 6 hónapon belül, tüneti pangásos szívelégtelenség (CHF) (New York Heart Association II–IV. osztály), alanyok, akiknek a troponinszintje meghaladja az ULN-értéket a szűréskor (a gyártó által meghatározottak szerint) , és szívizommal kapcsolatos tünetek nélkül, a beiratkozás előtt kardiológiai konzultációra van szükség az MI kizárása érdekében.
13. Korrigált QT-intervallum (QTcF) meghosszabbítása > 470 msec-re (nők) a szűrés három párhuzamos 12 elvezetéses EKG-jának átlaga alapján.
14. Az anamnézisben előforduló QT-szakasz megnyúlása más olyan gyógyszerekkel kapcsolatban, amelyeknél az adott gyógyszer szedésének abbahagyása volt szükséges, vagy bármely olyan jelenlegi egyidejű gyógyszerrel, amelyről ismert, hogy meghosszabbítja a QT-intervallumot és TdP-t okoz.
15. Veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma családi anamnézisében vagy 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál első fokú rokonoknál.
16. Az anamnézisben szereplő (nem fertőző) ILD/tüdőgyulladás, amely szteroid kezelést igényelt, jelenleg ILD/tüdőgyulladás van, vagy ha az ILD/tüdőgyulladás gyanúja nem zárható ki a szűrés során végzett képalkotással.

17. A tüdő kritériumai:

    • Tüdőspecifikus, párhuzamosan jelentkező, klinikailag jelentős betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, bármely mögöttes tüdőbetegséget (pl. tüdőembólia a vizsgálatba való felvételtől számított három hónapon belül, súlyos asztma, súlyos COPD, restriktív tüdőbetegség, pleurális folyadékgyülem stb.)
    • Bármilyen autoimmun, kötőszöveti vagy gyulladásos betegség (beleértve a rheumatoid arthritist, a Sjogren-kórt és a szarkoidózist), ha a szűrés időpontjában dokumentálták vagy gyanús tüdőérintettség. A rendellenesség teljes részletét rögzíteni kell az eCRF-ben azon résztvevők esetében, akik részt vesznek a vizsgálatban.
    • Korábbi pneumonectomia (teljes)
18. Kontrollálatlan fertőzés, amely IV antibiotikumokat, vírusellenes szereket vagy gombaellenes szereket igényel.
19. Aktív primer immunhiány, ismert nem kontrollált aktív humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés vagy aktív hepatitis B (a hepatitis B vírus felszíni antigénje vagy hepatitis B vírus magantitest pozitív, szűréskor) vagy C fertőzés. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re. Az alanyokat a beiratkozás előtt HIV-tesztnek kell alávetni, ha a helyi szabályozás vagy az intézményi felülvizsgálati bizottság (IRB)/etikai bizottság (EC) előírja.

20. Élő, legyengített vakcina beérkezése (az mRNS- és a replikációhiányos adenovírus vakcinák nem minősülnek legyengített élő vakcinának) a trastuzumab deruxtecan vagy a THP standard gondozási kezelés első adagját megelőző 30 napon belül.

    Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát a vizsgálat alatt és az utolsó IMP-dózis után 30 napig.

21. Korábbi rákellenes terápia során fel nem oldott toxicitásai vannak (az alopecia kivételével), amelyek még nem szűntek meg ≤ 1-es fokozatra vagy a kiindulási értékre.

    Megjegyzés: Az alanyok olyan krónikus, stabil 2-es fokozatú toxicitásokkal (amelyek a randomizáció előtt legalább 3 hónapig nem súlyosbodtak 2-es fokozatra, és standard gondozási kezeléssel kezelve) szerepelhetnek, amelyekről a vizsgáló úgy véli, hogy a korábbi rákellenes kezeléssel kapcsolatosak, mint pl. :

    • Kemoterápia által kiváltott neuropátia
    • Fáradtság

    • A korábbi IO kezelésből származó maradék toxicitások: 1. vagy 2. fokú endokrinpátiák, amelyek magukban foglalhatják:

      1. Pajzsmirigy alulműködés/hyperthyreosis
      2. 1-es típusú cukorbetegség
      3. Hiperglikémia
      4. Mellékvese-elégtelenség
      5. Mellékvesegyulladás
      6. A bőr hipopigmentációja (vitiligo)
22. Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati kezeléssel (T-DXd) vagy a vizsgált gyógyszer bármely segédanyagával szemben.
23. Más monoklonális antitestekkel szembeni súlyos túlérzékenységi reakciók a kórelőzményében.
24. Terhes vagy szoptató nőbetegek, illetve terhességet tervező betegek.
25. Az anamnézisben szereplő szívritmuszavar (multifokális korai kamrai összehúzódások, bigeminia, trigeminia, kamrai tachycardia), amely tüneti jellegű vagy kezelést igényel (CTCAE 3. fokozat), tüneti vagy kontrollálatlan pitvarfibrilláció a kezelés ellenére, vagy tünetmentes, tartós kamrai tachycardia. A gyógyszeres kezeléssel szabályozott pitvarfibrillációban vagy szívritmus-szabályozóval szabályozott szívritmuszavarban szenvedő résztvevők a vizsgálati orvossal való egyeztetés után engedélyezhetők.