T-DXd versus THP pro středně rizikový HER2-pozitivní časný karcinom prsu

Kritéria zahrnutí:

1. Žena, věk ≥18 let při randomizaci
2. Účastníci s invazivní, neléčenou Lokálně hodnocenou HER2 pozitivní (IHC 3+ nebo ISH+) podle pokynů ASCO-CAP (Wolff et al 2018), maximálně 6 týdnů před registrací
3. Klinické stadium při prezentaci (na základě mamografického nebo MRI hodnocení prsu): cT2 (>2 cm, ≤5 cm ), cN0, M0 podle stagingového systému AJCC, 8. vydání (Hortobagyi et al 2017).
4. Písemný informovaný souhlas: Schopnost dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu a v tomto protokolu.
5. LVEF ≥ 50 % během 28 dnů před randomizací
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1

7. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně během 14 dnů před randomizací, jak je popsáno: Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3; Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl; Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500/mm3; alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3×ULN; celkový bilirubin ≤ 1,5xULN; sérový albumin ≥ 2,5 g/dl; CrCL ≥ 30 ml/min, jak stanovil Cockcroft Gault (za použití skutečné tělesné hmotnosti). Mezinárodní normalizovaný poměr nebo protrombinový čas a buď parciální tromboplastinový nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5 × ULN. Všechny parametry musí být nejnovější dostupné výsledky.

   Poznámka: Transfuze (červené krvinky nebo destičky) nebo podání G-CSF není povoleno během 14 dnů před dnem, kdy se hodnotí funkce kostní dřeně, nebo kdykoli po tomto dni a před C1D1.

8. Přiměřená doba vymytí léčby před randomizací, definovaná jako: Velká chirurgie ≥ 4 týdny; Radiační terapie včetně paliativní stereotaktické radiační terapie hrudníku ≥ ​​4 týdny; Paliativní stereotaktická radiační terapie do jiných anatomických oblastí včetně ozařování celého mozku (viz Vylučovací kritéria 2) ≥ 2 týdny; Protinádorová chemoterapie [Imunoterapie (terapie bez protilátek)], retinoidní terapie, hormonální terapie ≥ 3 týdny; Protinádorová léčba založená na protilátkách ≥ 4 týdny; Cílené látky a malé molekuly ≥ 2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší; Nitrosomočoviny nebo mitomycin C ≥ 6 týdnů; TKI schválené pro léčbu NSCLC ≥ 1 týden; Chlorochin/Hydroxychlorochin ≥ 14 dnů; Bezbuněčná a koncentrovaná reinfuzní terapie ascitu (CART), peritoneální zkrat nebo drenáž pleurálního výpotku, ascites nebo perikardiální výpotek ≥ 2 týdny před screeningovým hodnocením.

9. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v séru u žen ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem. U žen ve fertilním věku musí být při screeningové návštěvě k dispozici negativní výsledek těhotenského testu v séru (test musí mít citlivost alespoň 25 mIU/ml) a těhotenský test na beta-lidský choriový gonadotropin (β-HCG) v moči před každé podání studijní léčby.

   Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. podstoupily bilaterální salpingektomii, bilaterální ooforektomii nebo kompletní hysterektomii) nebo postmenopauzální. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny.

10. Účastnice nesmí darovat vajíčka ani si je odebírat pro vlastní potřebu od okamžiku zařazení do studie a po dobu trvání studijní léčby a po dobu alespoň 7 měsíců po posledním podání studovaného léku. Po celou tuto dobu by se měly zdržet kojení. Před zařazením do této studie lze zvážit uchování vajíček.

Kritéria vyloučení:

1. Neoperovatelná rakovina prsu včetně zánětlivé rakoviny prsu
2. Jakákoli předchozí anamnéza invazivní rakoviny prsu

3. Mnohočetné primární malignity během 3 let, s výjimkou

   • adekvátně resekovaný nemelanomový karcinom kůže
   • léčebně léčené onemocnění in situ
   • jiné solidní nádory léčené kurativním způsobem
4. Jakékoli známky existujícího metastatického onemocnění (potvrzené CT hrudníku/břicha, kostním skenem nebo jinými metodami podle klinické praxe
5. Předchozí nebo souběžná léčba cytotoxickými látkami z jakéhokoli důvodu (kromě neonkologických důvodů)
6. Souběžná léčba jinými experimentálními léky a účast v jiné klinické studii s jakýmkoli hodnoceným lékem během 30 dnů před vstupem do studie
7. Závažná a relevantní komorbidita, která by interagovala s aplikací cytotoxických látek nebo účastí ve studii/nedostatečná funkce orgánů
8. Důvody naznačující riziko špatného dodržování
9. Žena ve fertilním věku definovaná jako žena fyziologicky schopná otěhotnět a nepoužívající vysoce účinné metody antikoncepce během studijní léčby a 3 měsíce po jejím ukončení.
10. Použití perorální (estrogen a progesteron), transdermální, injekční nebo implantované hormonální metody antikoncepce a také hormonální substituční terapie.
11. Má zneužívání návykových látek nebo jakékoli jiné zdravotní stavy, jako jsou klinicky významné srdeční nebo psychické stavy, které mohou podle názoru zkoušejícího narušovat účast subjektu v klinické studii nebo hodnocení výsledků klinické studie.
12. Pacienti s anamnézou infarktu myokardu (MI) během 6 měsíců před randomizací, symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF) (třída II až IV New York Heart Association), subjekty s hladinami troponinu nad ULN při screeningu (jak je definováno výrobcem) a bez jakýchkoliv symptomů souvisejících s myokardem by měl před zařazením podstoupit kardiologické vyšetření, aby se vyloučil IM.
13. Korigované prodloužení QT intervalu (QTcF) na > 470 ms (ženy) na základě průměru screeningového triplikátu 12svodového EKG.
14. Prodloužení QT v anamnéze spojené s jinými léky, které vyžadovaly přerušení tohoto léku, nebo s jakýmkoli současným souběžným lékem, o kterém je známo, že prodlužuje QT interval a způsobuje TdP.
15. Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně.
16. Anamnéza (neinfekční) ILD/pneumonitida, která vyžadovala steroidy, má současnou ILD/pneumonitidu, nebo kde podezření na ILD/pneumonitidu nelze vyloučit zobrazením při screeningu.

17. Kritéria pro plíce:

    • Plicně specifická interkurentní klinicky významná onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, jakékoli základní plicní poruchy (např. plicní embolie do tří měsíců od zařazení do studie, těžké astma, těžká CHOPN, restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek atd.)
    • Jakékoli autoimunitní onemocnění, onemocnění pojivové tkáně nebo zánětlivé onemocnění (včetně revmatoidní artritidy, Sjogrenovy choroby a sarkoidózy), kde je v době screeningu zdokumentováno nebo podezření na plicní postižení. Úplné podrobnosti o poruše by měly být zaznamenány v eCRF pro účastníky, kteří jsou zahrnuti do studie.
    • Předchozí pneumonektomie (kompletní)
18. Nekontrolovaná infekce vyžadující IV antibiotika, antivirotika nebo antimykotika.
19. Aktivní primární imunodeficience, známá nekontrolovaná infekce virem aktivní lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní hepatitida B (povrchový antigen viru hepatitidy B nebo jádrová protilátka viru hepatitidy B pozitivní při screeningu) nebo infekce C. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA. Subjekty by měly být před zařazením testovány na HIV, pokud to vyžadují místní předpisy nebo institucionální kontrolní komise (IRB)/etická komise (EC).

20. Příjem živé oslabené vakcíny (mRNA a replikačně deficitní adenovirové vakcíny se nepovažují za oslabené živé vakcíny) během 30 dnů před první dávkou trastuzumab deruxtekanu nebo standardní péče THP.

    Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během studie a až 30 dnů po poslední dávce IMP.

21. Má nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako toxicity (jiné než alopecie), které se dosud nevyřešily na stupeň ≤ 1 nebo výchozí hodnotu.

    Poznámka: Subjekty mohou být zařazeny s chronickou, stabilní toxicitou 2. stupně (definovanou jako žádné zhoršení na > 2. stupeň po dobu nejméně 3 měsíců před randomizací a zvládnuté standardní léčbou), které zkoušející považuje za související s předchozí protinádorovou terapií, jako je např. :

    • Neuropatie vyvolaná chemoterapií
    • Únava

    • Zbytkové toxicity z předchozí IO léčby: Endokrinopatie 1. nebo 2. stupně, které mohou zahrnovat:

      1. Hypotyreóza/hypertyreóza
      2. Diabetes 1. typu
      3. Hyperglykémie
      4. Adrenální insuficience
      5. Adrenalitida
      6. Hypopigmentace kůže (vitiligo)
22. Známá alergie nebo přecitlivělost na studovanou léčbu (T-DXd) nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
23. Závažné hypersenzitivní reakce na jiné monoklonální protilátky v anamnéze.
24. Těhotné nebo kojící pacientky nebo pacientky, které plánují otěhotnět.
25. Anamnéza arytmie (multifokální předčasné komorové kontrakce, bigeminie, trigeminie, ventrikulární tachykardie), která je symptomatická nebo vyžaduje léčbu (CTCAE stupeň 3), symptomatická nebo nekontrolovaná fibrilace síní navzdory léčbě nebo asymptomatická setrvalá komorová tachykardie. Účastníkům s fibrilací síní kontrolovanou léky nebo arytmiemi kontrolovanými kardiostimulátory může být povoleno po projednání se studijním lékařem.