T-DXd versus THP para el cáncer de mama temprano HER2 positivo de riesgo medio

Criterios de inclusión:

1. Mujer, edad ≥18 años en el momento de la aleatorización
2. Participantes con HER2 positivo evaluado localmente (IHC 3+ o ISH+) invasivo, no tratado según las pautas de ASCO-CAP (Wolff et al 2018), máximo 6 semanas antes del registro
3. Estadio clínico en el momento de la presentación (basado en la evaluación de mamografía o resonancia magnética de mama): cT2 (>2 cm, ≤5 cm), cN0, M0 según lo determinado por el sistema de estadificación del AJCC, octava edición (Hortobagyi et al 2017).
4. Consentimiento informado por escrito: Capaz de otorgar un consentimiento informado firmado que incluya el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado y en este protocolo.
5. FEVI ≥ 50 % en los 28 días anteriores a la aleatorización
6. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG PS) 0-1

7. Función adecuada de órganos y médula ósea dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización como se describe: Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm3; Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm3; Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × LSN; Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN; Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dL; CrCL ≥ 30 ml/min según lo determinado por Cockcroft Gault (utilizando el peso corporal real). Relación normalizada internacional o tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial o tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1,5 × LSN. Todos los parámetros deben ser los resultados más recientes disponibles.

   Nota: No se permite la transfusión (glóbulos rojos o plaquetas) ni la administración de G-CSF dentro de los 14 días anteriores al día en que se evalúa la función de la médula ósea, ni en ningún momento después de este día y antes de C1D1.

8. Período adecuado de lavado del tratamiento antes de la aleatorización, definido como: Cirugía mayor ≥ 4 semanas; Radioterapia que incluye radioterapia estereotáctica paliativa en el pecho ≥ 4 semanas; Radioterapia estereotáxica paliativa a otras áreas anatómicas, incluida la radiación de todo el cerebro (ver Criterios de exclusión 2) ≥ 2 semanas; Quimioterapia anticancerígena [inmunoterapia (terapia no basada en anticuerpos)], terapia con retinoides, terapia hormonal ≥ 3 semanas; Terapia contra el cáncer basada en anticuerpos ≥ 4 semanas; Agentes dirigidos y moléculas pequeñas ≥ 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo; Nitrosoureas o mitomicina C ≥ 6 semanas; TKI aprobados para el tratamiento del NSCLC ≥ 1 semana; Cloroquina/Hidroxicloroquina ≥ 14 días; Terapia de reinfusión de ascitis concentrada y libre de células (CART), derivación peritoneal o drenaje de derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico ≥2 semanas antes de la evaluación de detección.

9. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en suero negativa para mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada. Para las mujeres en edad fértil, se debe tener disponible un resultado negativo de la prueba de embarazo en suero (la prueba debe tener una sensibilidad de al menos 25 mUI/mL) en la visita de selección y una prueba de embarazo de beta-gonadotropina coriónica humana (β-HCG) en orina antes de cada administración del tratamiento del estudio.

   Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son quirúrgicamente estériles (es decir, se sometieron a salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas. Las mujeres serán consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa.

10. Las participantes femeninas no deben donar ni recuperar para su propio uso óvulos desde el momento de la inscripción y durante todo el período de tratamiento del estudio, y durante al menos 7 meses después de la administración final del fármaco del estudio. Deberán abstenerse de amamantar durante todo este tiempo. Se puede considerar la preservación de los óvulos antes de la inscripción en este estudio.

Criterios de exclusión:

1. Cáncer de mama no operable, incluido el cáncer de mama inflamatorio
2. Cualquier historial previo de cáncer de mama invasivo.

3. Múltiples neoplasias malignas primarias en un plazo de 3 años, con excepción de

   • Cáncer de piel no melanoma adecuadamente resecado
   • enfermedad in situ tratada curativamente
   • otros tumores sólidos tratados curativamente
4. Cualquier evidencia de enfermedad metastásica existente (confirmada por TC de tórax/abdomen, gammagrafía ósea u otros métodos según la práctica clínica).
5. Tratamiento previo o concomitante con agentes citotóxicos por cualquier motivo (excepto motivos no oncológicos)
6. Tratamiento simultáneo con otros medicamentos experimentales y participación en otro ensayo clínico con cualquier medicamento en investigación dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio.
7. Comorbilidad grave y relevante que interactuaría con la aplicación de agentes citotóxicos o la participación en el estudio/función inadecuada de los órganos.
8. Razones que indican riesgo de cumplimiento deficiente
9. Mujer en edad fértil definida como una mujer fisiológicamente capaz de quedar embarazada y que no utiliza métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento del estudio y durante 3 meses después de suspender el tratamiento.
10. Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales (estrógenos y progesterona), transdérmicos, inyectados o implantados, así como terapia de reemplazo hormonal.
11. Tiene abuso de sustancias o cualquier otra condición médica, como condiciones cardíacas o psicológicas clínicamente significativas, que pueden, en opinión del investigador, interferir con la participación del sujeto en el estudio clínico o la evaluación de los resultados del estudio clínico.
12. Pacientes con antecedentes médicos de infarto de miocardio (IM) en los 6 meses anteriores a la aleatorización, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (clase II a IV de la New York Heart Association), sujetos con niveles de troponina superiores al LSN en el momento de la selección (según lo definido por el fabricante) y sin ningún síntoma relacionado con el miocardio, deben someterse a una consulta cardiológica antes de la inscripción para descartar un IM.
13. Prolongación del intervalo QT corregido (QTcF) a > 470 ms (mujeres) según el promedio del ECG de 12 derivaciones por triplicado de detección.
14. Antecedentes de prolongación del QT asociada con otros medicamentos que requirieron la interrupción de ese medicamento, o cualquier medicamento concomitante actual que se sepa que prolonga el intervalo QT y causa TdP.
15. Síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable en menores de 40 años en familiares de primer grado.
16. Antecedentes de EPI/neumonitis (no infecciosa) que requirieron esteroides, tiene EPI/neumonitis actual o cuando la sospecha de EPI/neumonitis no se puede descartar mediante imágenes en la selección.

17. Criterios pulmonares:

    • Enfermedades intercurrentes clínicamente significativas específicas del pulmón que incluyen, entre otras, cualquier trastorno pulmonar subyacente (p. ej. embolia pulmonar dentro de los tres meses posteriores a la inscripción en el estudio, asma grave, EPOC grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc.)
    • Cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio (incluida la artritis reumatoide, la enfermedad de Sjogren y la sarcoidosis) cuando esté documentado o una sospecha de afectación pulmonar en el momento de la evaluación. Los detalles completos del trastorno deben registrarse en el eCRF de los participantes incluidos en el estudio.
    • Neumonectomía previa (completa)
18. Infección no controlada que requiere antibióticos, antivirales o antimicóticos por vía intravenosa.
19. Inmunodeficiencia primaria activa, infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no controlada o hepatitis B activa (antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o anticuerpo central del virus de la hepatitis B positivo, en el cribado) o infección C. Los pacientes con anticuerpos positivos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC. Los sujetos deben someterse a una prueba de VIH antes de la inscripción si así lo exigen las regulaciones locales o la junta de revisión institucional (IRB)/comité de ética (CE).

20. Recibir una vacuna viva atenuada (las vacunas de ARNm y adenovirales con replicación deficiente no se consideran vacunas vivas atenuadas) dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de trastuzumab deruxtecan o el tratamiento estándar de atención con THP.

    Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir vacunas vivas durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis de IMP.

21. Tiene toxicidades no resueltas de terapias anticancerígenas previas, definidas como toxicidades (distintas de la alopecia) que aún no se han resuelto al Grado ≤ 1 o al valor inicial.

    Nota: Se pueden inscribir sujetos con toxicidades crónicas y estables de Grado 2 (definidas como sin empeoramiento a >Grado 2 durante al menos 3 meses antes de la aleatorización y manejadas con el tratamiento estándar) que el investigador considere relacionadas con una terapia anticancerígena previa, como :

    • Neuropatía inducida por quimioterapia
    • Fatiga

    • Toxicidad residual del tratamiento IO previo: endocrinopatías de grado 1 o 2 que pueden incluir:

      1. Hipotiroidismo/hipertiroidismo
      2. diabetes tipo 1
      3. hiperglucemia
      4. insuficiencia suprarrenal
      5. Adrenalitis
      6. Hipopigmentación de la piel (vitíligo)
22. Alergia o hipersensibilidad conocida al tratamiento del estudio (T-DXd) o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
23. Historia de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales.
24. Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia, o pacientes que planean quedar embarazadas.
25. Antecedentes de arritmia (contracciones ventriculares prematuras multifocales, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular), que sea sintomática o requiera tratamiento (CTCAE Grado 3), fibrilación auricular sintomática o no controlada a pesar del tratamiento, o taquicardia ventricular sostenida asintomática. Es posible que se permitan participantes con fibrilación auricular controlada por medicamentos o arritmias controladas por marcapasos previa consulta con el médico del estudio.