T-DXd versus THP voor HER2-positieve vroege borstkanker met gemiddeld risico

Inclusiecriteria:

1. Vrouw, leeftijd ≥18 jaar bij randomisatie
2. Deelnemers met invasief, onbehandeld Lokaal beoordeeld HER2-positief (IHC 3+ of ISH+) volgens ASCO-CAP-richtlijnen (Wolff et al 2018), maximaal 6 weken vóór registratie
3. Klinisch stadium bij presentatie (gebaseerd op mammogram of MRI-beoordeling van de borst): cT2 (>2 cm, ≤5 cm), cN0, M0 zoals bepaald door het AJCC-stadiëringssysteem, 8e editie (Hortobagyi et al 2017).
4. Schriftelijke geïnformeerde toestemming: Kan ondertekende geïnformeerde toestemming geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die zijn vermeld in het geïnformeerde toestemmingsformulier en in dit protocol.
5. LVEF ≥ 50% binnen 28 dagen vóór randomisatie
6. Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1

7. Adequate orgaan- en beenmergfunctie binnen 14 dagen vóór randomisatie, zoals beschreven: Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3; Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl; Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500/mm3; Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3×ULN; Totaal bilirubine ≤ 1,5×ULN; Serumalbumine ≥ 2,5 g/dl; CrCL ≥ 30 ml/min zoals bepaald door Cockcroft Gault (op basis van het werkelijke lichaamsgewicht). Internationaal genormaliseerde ratio of protrombinetijd en partiële tromboplastine of geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤ 1,5 x ULN. Alle parameters moeten de meest recente beschikbare resultaten zijn.

   Let op: Transfusie (rode bloedcellen of bloedplaatjes) of toediening van G-CSF is niet toegestaan ​​binnen 14 dagen voorafgaand aan de dag waarop de beenmergfunctie wordt beoordeeld, of op enig moment na deze dag en voorafgaand aan C1D1.

8. Adequate uitwasperiode van de behandeling vóór randomisatie, gedefinieerd als: grote operatie ≥ 4 weken; Radiotherapie inclusief palliatieve stereotactische radiotherapie van de borstkas ≥ 4 weken; Palliatieve stereotactische bestralingstherapie van andere anatomische gebieden, inclusief bestraling van de gehele hersenen (zie uitsluitingscriterium 2) ≥ 2 weken; Chemotherapie tegen kanker [immunotherapie (niet op antilichamen gebaseerde therapie)], retinoïdentherapie, hormonale therapie ≥ 3 weken; Antikankertherapie op basis van antilichamen ≥ 4 weken; Doelgerichte middelen en kleine moleculen ≥ 2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is; Nitrosourea of ​​mitomycine Cmax ≥ 6 weken; TKI's goedgekeurd voor de behandeling van NSCLC ≥ 1 week; Chloroquine/Hydroxychloroquine ≥ 14 dagen; Celvrije en geconcentreerde ascites-herinfusietherapie (CART), peritoneale shunt of drainage van pleurale effusie, ascites of pericardiale effusie ≥2 weken voorafgaand aan de screeningbeoordeling.

9. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve serumzwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, moet een negatief resultaat voor de serumzwangerschapstest (de test moet een gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml hebben) beschikbaar zijn bij het screeningsbezoek en de urine-bèta-humaan choriongonadotrofine (β-HCG) zwangerschapstest voorafgaand aan de zwangerschapstest. elke toediening van de onderzoeksbehandeling.

   Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel zijn (dat wil zeggen bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie hebben ondergaan) of postmenopauze. Vrouwen worden als postmenopauze beschouwd als ze twaalf maanden amenorroe hebben gehad zonder een alternatieve medische oorzaak.

10. Vrouwelijke deelnemers mogen geen eicellen doneren of voor eigen gebruik ophalen vanaf het moment van inschrijving en gedurende de behandelingsperiode van het onderzoek, en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Gedurende deze periode mogen zij geen borstvoeding geven. Het behoud van eicellen kan worden overwogen voordat wordt deelgenomen aan dit onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Niet-operabele borstkanker, inclusief inflammatoire borstkanker
2. Elke voorgeschiedenis van invasieve borstkanker

3. Meerdere primaire maligniteiten binnen 3 jaar, met uitzondering van

   • adequaat gereseceerde niet-melanome huidkanker
   • curatief behandelde in-situ ziekte
   • andere solide tumoren curatief behandeld
4. Enig bewijs voor een bestaande metastatische ziekte (bevestigd door CT Thorax/buik, botscan of andere methoden volgens de klinische praktijk
5. Eerdere of gelijktijdige behandeling met cytotoxische middelen om welke reden dan ook (behalve niet-oncologische redenen)
6. Gelijktijdige behandeling met andere experimentele geneesmiddelen en deelname aan een andere klinische studie met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie
7. Ernstige en relevante comorbiditeit die zou kunnen interageren met de toepassing van cytotoxische middelen of de deelname aan het onderzoek/ontoereikende orgaanfunctie
8. Redenen die wijzen op het risico van slechte naleving
9. Vrouw die zwanger kan worden, gedefinieerd als een vrouw die fysiologisch in staat is zwanger te worden en geen zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruikt tijdens de onderzoeksbehandeling en gedurende 3 maanden na het stoppen van de behandeling.
10. Gebruik van orale (oestrogeen en progesteron), transdermale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden en hormonale substitutietherapie.
11. Heeft middelenmisbruik of andere medische aandoeningen, zoals klinisch significante hart- of psychologische aandoeningen, die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname van de proefpersoon aan het klinische onderzoek of de evaluatie van de resultaten van het klinische onderzoek kunnen belemmeren.
12. Patiënten met een medische voorgeschiedenis van een myocardinfarct (MI) binnen 6 maanden vóór randomisatie, symptomatisch congestief hartfalen (CHF) (New York Heart Association klasse II tot IV), proefpersonen met troponinewaarden boven ULN bij screening (zoals gedefinieerd door de fabrikant) en die geen myocardgerelateerde symptomen hebben, moeten vóór inschrijving een cardiologisch consult ondergaan om MI uit te sluiten.
13. Gecorrigeerde verlenging van het QT-interval (QTcF) tot > 470 msec (vrouwen) op basis van het gemiddelde van het screenings-triplo-ECG met 12 afleidingen.
14. Voorgeschiedenis van QT-verlenging geassocieerd met andere medicijnen waarbij stopzetting van dat medicijn nodig was, of eventuele huidige gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt en TdP veroorzaakt.
15. Congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom, of onverklaarde plotselinge dood jonger dan 40 jaar bij familieleden in de eerste graad.
16. Een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) ILD/pneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn, een huidige ILD/pneumonitis of waarbij een vermoedelijke ILD/pneumonitis niet kan worden uitgesloten door middel van beeldvorming tijdens de screening.

17. Longcriteria:

    • Longspecifieke bijkomende klinisch significante ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, elke onderliggende longaandoening (bijv. longembolie binnen drie maanden na deelname aan het onderzoek, ernstig astma, ernstig COPD, restrictieve longziekte, pleurale effusie enz.)
    • Elke auto-immuunziekte, bindweefsel- of ontstekingsziekte (waaronder reumatoïde artritis, de ziekte van Sjögren en sarcoïdose) waarbij er op het moment van de screening gedocumenteerde of vermoedens zijn van longaandoening. Voor deelnemers die aan het onderzoek deelnemen, moeten de volledige details van de aandoening in het eCRF worden vastgelegd.
    • Eerdere pneumonectomie (compleet)
18. Ongecontroleerde infectie waarvoor IV-antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn.
19. Actieve primaire immuundeficiëntie, bekende ongecontroleerde actieve infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve hepatitis B (hepatitis B-virus oppervlakteantigeen of hepatitis B-virus kernantilichaam positief, bij screening) of C-infectie. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA. Proefpersonen moeten voorafgaand aan inschrijving op HIV worden getest, indien vereist door de lokale regelgeving of de institutionele beoordelingsraad (IRB)/ethische commissie (EC).

20. Ontvangst van een levend, verzwakt vaccin (mRNA en replicatiedeficiënte adenovirale vaccins worden niet beschouwd als verzwakte levende vaccins) binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis trastuzumab deruxtecan of THP-standaardbehandeling.

    Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen tijdens het onderzoek en tot 30 dagen na de laatste dosis IMP geen levend vaccin krijgen.

21. Heeft onopgeloste toxiciteiten als gevolg van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als toxiciteiten (anders dan alopecia) die nog niet zijn opgelost tot graad ≤ 1 of baseline.

    Opmerking: Er kunnen proefpersonen worden geïncludeerd met chronische, stabiele graad 2-toxiciteiten (gedefinieerd als geen verslechtering naar >graad 2 gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan randomisatie en behandeld met een standaardzorgbehandeling) die volgens de onderzoeker verband houdt met eerdere antikankertherapie, zoals :

    • Door chemotherapie geïnduceerde neuropathie
    • Vermoeidheid

    • Resterende toxiciteiten van eerdere IO-behandeling: Endocrinopathieën van graad 1 of graad 2, waaronder mogelijk:

      1. Hypothyreoïdie/hyperthyreoïdie
      2. Type 1-diabetes
      3. Hyperglykemie
      4. Bijnierinsufficiëntie
      5. Bijnierontsteking
      6. Hypopigmentatie van de huid (vitiligo)
22. Bekende allergie of overgevoeligheid voor de onderzoeksbehandeling (T-DXd) of voor één van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
23. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen.
24. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of patiënten die van plan zijn zwanger te worden.
25. Voorgeschiedenis van aritmie (multifocale premature ventriculaire contracties, bigeminie, trigeminie, ventriculaire tachycardie), die symptomatisch is of behandeling vereist (CTCAE graad 3), symptomatische of ongecontroleerde atriale fibrillatie ondanks behandeling, of asymptomatische aanhoudende ventriculaire tachycardie. Deelnemers met atriale fibrillatie die onder controle wordt gehouden door medicatie of met aritmieën die onder controle worden gehouden door pacemakers kunnen worden toegelaten na overleg met de onderzoeksarts.