T-DXd kontra THP för medelrisk HER2-positiv tidig bröstcancer

Inklusionskriterier:

1. Kvinna, ålder ≥18 år vid randomisering
2. Deltagare med invasiv, obehandlad Lokalt bedömd HER2-positiv (IHC 3+ eller ISH+) enligt ASCO-CAP-riktlinjer (Wolff et al 2018), max 6 veckor före registrering
3. Kliniskt stadium vid presentation (baserat på mammografi- eller bröst-MR-bedömning): cT2 (>2cm, ≤5cm ), cN0, M0 enligt AJCC-stadiesystemet, 8:e upplagan (Hortobagyi et al 2017).
4. Skriftligt informerat samtycke: Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke och i detta protokoll.
5. LVEF ≥ 50 % inom 28 dagar före randomisering
6. Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus (ECOG PS) 0-1

7. Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion inom 14 dagar före randomisering enligt beskrivning: Trombocytantal ≥ 100 000/mm3; Hemoglobin > 9,0 g/dL; Absolut neutrofilantal ≥ 1500/mm3; Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 3×ULN; Totalt bilirubin ≤ 1,5×ULN; Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL; CrCL ≥ 30 mL/min bestämt av Cockcroft Gault (med faktisk kroppsvikt). Internationell normaliserad ratio eller protrombintid och antingen partiell tromboplastin eller aktiverad partiell tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN. Alla parametrar måste vara de senaste tillgängliga resultaten.

   Obs: administrering av transfusion (röda blodkroppar eller trombocyter) eller G-CSF är inte tillåten inom 14 dagar före den dag då benmärgsfunktionen bedöms, eller när som helst efter denna dag och före C1D1.

8. Adekvat behandlingsperiod för tvättning före randomisering, definierad som: Större operation ≥ 4 veckor; Strålbehandling inklusive palliativ stereotaktisk strålbehandling mot bröstet ≥ 4 veckor; Palliativ stereotaktisk strålbehandling till andra anatomiska områden inklusive strålning från hela hjärnan (se uteslutningskriterier 2) ≥ 2 veckor; Anti-cancer kemoterapi [Immunterapi (icke-antikroppsbaserad terapi)], retinoidbehandling, hormonbehandling ≥ 3 veckor; Antikroppsbaserad anticancerterapi ≥ 4 veckor; Målinriktade medel och små molekyler ≥ 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre; Nitrosoureas eller mitomycin C ≥ 6 veckor; TKI: er godkända för behandling av NSCLC ≥ 1 vecka; Klorokin/hydroxiklorokin ≥ 14 dagar; Cellfri och koncentrerad ascitesreinfusionsterapi (CART), peritoneal shunt eller dränering av pleurautgjutning, ascites eller perikardiell utgjutning ≥2 veckor före screeningbedömning.

9. Bevis på postmenopausal status eller negativt serumgraviditetstest för kvinnor i fertil ålder som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner. För fertila kvinnor måste ett negativt resultat för serumgraviditetstest (testet måste ha en känslighet på minst 25 mIU/ml) finnas tillgängligt vid screeningbesöket och urin beta-humant koriongonadotropin (β-HCG) graviditetstest före varje administrering av studiebehandling.

   Kvinnor i fertil ålder definieras som de som inte är kirurgiskt sterila (d.v.s. genomgick bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller fullständig hysterektomi) eller postmenopausala. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak.

10. Kvinnliga deltagare får inte donera, eller hämta för eget bruk, ägg från tidpunkten för inskrivningen och under hela studiens behandlingsperiod och under minst 7 månader efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet. De bör avstå från att amma under hela denna tid. Konservering av ägg kan övervägas innan inskrivningen i denna studie.

Uteslutningskriterier:

1. Icke-operabel bröstcancer inklusive inflammatorisk bröstcancer
2. Någon tidigare historia av invasiv bröstcancer

3. Flera primära maligniteter inom 3 år, med undantag för

   • adekvat resekerad icke-melanom hudcancer
   • kurativt behandlad in-situ sjukdom
   • andra solida tumörer kurativt behandlade
4. Eventuella bevis för existerande metastaserande sjukdom (bekräftad av CT Thorax/abdomen, benskanning eller andra metoder enligt klinisk praxis
5. Tidigare eller samtidig behandling med cytotoxiska medel av någon anledning (förutom icke-onkologiska skäl)
6. Samtidig behandling med andra experimentella läkemedel och deltagande i en annan klinisk prövning med något prövningsläkemedel inom 30 dagar före studiestart
7. Allvarlig och relevant samsjuklighet som skulle interagera med applicering av cytotoxiska medel eller deltagande i studien/otillräcklig organfunktion
8. Orsaker som tyder på risk för dålig efterlevnad
9. Kvinna i fertil ålder definieras som en kvinna som är fysiologiskt kapabel att bli gravid och som inte använder högeffektiva preventivmetoder under studiebehandlingen och under 3 månader efter att behandlingen avslutats.
10. Användning av orala (östrogen och progesteron), transdermala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder samt hormonell ersättningsterapi.
11. Har missbruk eller andra medicinska tillstånd, såsom kliniskt signifikanta hjärt- eller psykologiska tillstånd, som, enligt utredarens uppfattning, kan störa försökspersonens deltagande i den kliniska studien eller utvärderingen av de kliniska studieresultaten.
12. Patienter med en anamnes på hjärtinfarkt (MI) inom 6 månader före randomisering, symtomatisk hjärtsvikt (CHF) (New York Heart Association klass II till IV), försökspersoner med troponinnivåer över ULN vid screening (enligt definitionen av tillverkaren) , och utan några myokardrelaterade symtom, bör ha en kardiologisk konsultation före inskrivningen för att utesluta hjärtinfarkt.
13. Korrigerad QT-intervall (QTcF)-förlängning till > 470 msek (kvinnor) baserat på genomsnittet av screening triplicate12-avlednings-EKG.
14. Historik om QT-förlängning associerad med andra mediciner som krävde utsättning av den medicinen, eller någon pågående samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet och orsaka TdP.
15. Medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år hos första gradens släktingar.
16. Anamnes med (icke-infektiös) ILD/pneumonit som krävde steroider, har aktuell ILD/pneumonit eller där misstänkt ILD/pneumonit inte kan uteslutas genom bildtagning vid screening.

17. Lungkriterier:

    • Lungspecifika interkurrenta kliniskt signifikanta sjukdomar inklusive, men inte begränsat till, någon underliggande lungsjukdom (t. lungemboli inom tre månader efter studieregistreringen, svår astma, svår KOL, restriktiv lungsjukdom, pleurautgjutning etc.)
    • Eventuella autoimmuna, bindvävs- eller inflammatoriska störningar (inklusive reumatoid artrit, Sjögrens och sarkoidos) där det finns dokumenterat, eller misstanke om lungpåverkan vid tidpunkten för screening. Fullständiga detaljer om störningen bör registreras i eCRF för deltagare som ingår i studien.
    • Tidigare pneumonektomi (komplett)
18. Okontrollerad infektion som kräver IV-antibiotika, antivirala medel eller svampdödande medel.
19. Aktiv primär immunbrist, känd okontrollerad infektion med aktivt humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv hepatit B (ytantigen för hepatit B-virus eller kärnantikropp för hepatit B-virus, vid screening) eller C-infektion. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA. Försökspersoner bör testas för hiv före registrering om så krävs enligt lokala bestämmelser eller institutionell granskningsnämnd (IRB)/etikkommitté (EC).

20. Mottagande av levande, försvagat vaccin (mRNA och replikationsbristade adenovirala vacciner betraktas inte som försvagade levande vacciner) inom 30 dagar före den första dosen av trastuzumab deruxtecan eller THP standardbehandling.

    Obs: Patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin under studien och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IMP.

21. Har olösta toxiciteter från tidigare anticancerterapi, definierade som toxiciteter (andra än alopeci) som ännu inte lösts till grad ≤ 1 eller baslinje.

    Obs: Försökspersoner kan skrivas in med kroniska, stabila grad 2-toxiciteter (definierad som ingen försämring till >Grad 2 under minst 3 månader före randomisering och hanteras med standardbehandling) som utredaren bedömer relaterade till tidigare anticancerterapi, som t.ex. :

    • Kemoterapi-inducerad neuropati
    • Trötthet

    • Återstående toxicitet från tidigare IO-behandling: Grad 1 eller Grad 2 endokrinopatier som kan inkludera:

      1. Hypotyreos/hypertyreos
      2. Typ 1 diabetes
      3. Hyperglykemi
      4. Adrenal insufficiens
      5. Binjureinflammation
      6. Hypopigmentering (vitiligo)
22. Känd allergi eller överkänslighet mot studiebehandling (T-DXd) eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
23. Anamnes med allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra monoklonala antikroppar.
24. Gravida eller ammande kvinnliga patienter, eller patienter som planerar att bli gravida.
25. Arytmi i anamnesen (multifokala prematura ventrikulära sammandragningar, bigeminy, trigeminy, ventrikulär takykardi), som är symptomatisk eller kräver behandling (CTCAE grad 3), symtomatisk eller okontrollerad förmaksflimmer trots behandling eller asymtomatisk ihållande ventrikulär takykardi. Deltagare med förmaksflimmer kontrollerat av medicin eller arytmier kontrollerade av pacemakers kan tillåtas efter diskussion med studieläkaren.