T-DXd versus THP for medium-risiko HER2-positiv tidlig brystkræft

Inklusionskriterier:

1. Kvinde, alder ≥18 år ved randomisering
2. Deltagere med invasiv, ubehandlet Lokalt vurderet HER2-positiv (IHC 3+ eller ISH+) i henhold til ASCO-CAP guidelines (Wolff et al 2018), maksimalt 6 uger før registrering
3. Klinisk stadium ved præsentation (baseret på mammografi- eller bryst-MR-vurdering): cT2 (>2 cm, ≤5 cm ), cN0, M0 som bestemt af AJCC-stadiesystemet, 8. udgave (Hortobagyi et al 2017).
4. Skriftligt informeret samtykke: I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke og i denne protokol.
5. LVEF ≥ 50 % inden for 28 dage før randomisering
6. Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus (ECOG PS) 0-1

7. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion inden for 14 dage før randomisering som beskrevet: Blodpladeantal ≥ 100000/mm3; Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL; Absolut neutrofiltal ≥ 1500/mm3; Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3×ULN; Total bilirubin ≤ 1,5×ULN; Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL; CrCL ≥ 30 mL/min som bestemt af Cockcroft Gault (ved brug af faktisk kropsvægt). International normaliseret ratio eller protrombintid og enten partiel tromboplastin eller aktiveret partiel tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN. Alle parametre skal være de seneste tilgængelige resultater.

   Bemærk: Indgivelse af transfusion (røde blodlegemer eller blodplader) eller G-CSF er ikke tilladt inden for 14 dage før den dag, hvor knoglemarvsfunktionen vurderes, eller på noget tidspunkt efter denne dag og før C1D1.

8. Tilstrækkelig behandlingsudvaskningsperiode før randomisering, defineret som: Større operation ≥ 4 uger; Stråleterapi inklusive palliativ stereotaktisk strålebehandling til brystet ≥ 4 uger; Palliativ stereotaktisk strålebehandling til andre anatomiske områder, herunder helhjernestråling (se udelukkelseskriterier 2) ≥ 2 uger; Anti-cancer kemoterapi [Immunterapi (ikke-antistofbaseret behandling)], retinoidbehandling, hormonbehandling ≥ 3 uger; Antistofbaseret anti-kræftbehandling ≥ 4 uger; Målrettede midler og små molekyler ≥ 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst; Nitrosourea eller mitomycin C ≥ 6 uger; TKI'er godkendt til behandling af NSCLC ≥ 1 uge; Chloroquine/Hydroxychloroquine ≥ 14 dage; Cellefri og koncentreret ascites reinfusionsterapi (CART), peritoneal shunt eller dræning af pleural effusion, ascites eller perikardiel effusion ≥2 uger før screeningsvurdering.

9. Bevis på postmenopausal status eller negativ serumgraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner. For kvinder i den fødedygtige alder skal et negativt resultat for serumgraviditetstest (testen skal have en følsomhed på mindst 25 mIU/ml) være tilgængelig ved screeningsbesøget og urin beta-humant choriongonadotropin (β-HCG) graviditetstest før hver administration af studiebehandling.

   Kvinder i den fødedygtige alder defineres som dem, der ikke er kirurgisk sterile (dvs. gennemgik bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller fuldstændig hysterektomi) eller postmenopausale. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag.

10. Kvindelige deltagere må ikke donere eller hente æg til eget brug fra tilmeldingstidspunktet og gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidlet. De bør afholde sig fra at amme i hele denne tid. Bevarelse af æg kan overvejes inden optagelse i denne undersøgelse.

Ekskluderingskriterier:

1. Ikke-operabel brystkræft inklusive inflammatorisk brystkræft
2. Enhver tidligere historie med invasiv brystkræft

3. Flere primære maligniteter inden for 3 år, med undtagelse af

   • tilstrækkeligt reseceret ikke-melanom hudkræft
   • kurativt behandlet in-situ sygdom
   • andre solide tumorer behandlet kurativt
4. Enhver evidens for eksisterende metastatisk sygdom (bekræftet ved CT Thorax/abdomen, knoglescanning eller andre metoder i henhold til klinisk praksis
5. Tidligere eller samtidig behandling med cytotoksiske midler uanset årsag (undtagen ikke-onkologiske årsager)
6. Samtidig behandling med andre eksperimentelle lægemidler og deltagelse i et andet klinisk forsøg med ethvert forsøgslægemiddel inden for 30 dage før studiestart
7. Alvorlig og relevant komorbiditet, der ville interagere med anvendelsen af ​​cytotoksiske midler eller deltagelse i undersøgelsen/utilstrækkelig organfunktion
8. Årsager, der indikerer risiko for dårlig overholdelse
9. Kvinde i den fødedygtige alder defineret som en kvinde, der er fysiologisk i stand til at blive gravid, og som ikke bruger højeffektive præventionsmetoder under undersøgelsesbehandlingen og i 3 måneder efter behandlingens ophør.
10. Brug af orale (østrogen og progesteron), transdermale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder samt hormonal erstatningsterapi.
11. Har stofmisbrug eller andre medicinske tilstande såsom klinisk signifikante hjerte- eller psykologiske tilstande, der efter investigatorens mening kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i den kliniske undersøgelse eller evaluering af de kliniske undersøgelsesresultater.
12. Patienter med en anamnese med myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før randomisering, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (CHF) (New York Heart Association klasse II til IV), forsøgspersoner med troponinniveauer over ULN ved screening (som defineret af producenten) , og uden nogen myokardierelaterede symptomer, bør have en kardiologisk konsultation før tilmelding for at udelukke MI.
13. Korrigeret forlængelse af QT-interval (QTcF) til > 470 msek (hun) baseret på gennemsnittet af screeningens tredobbelte 12-aflednings-EKG.
14. Anamnese med QT-forlængelse forbundet med anden medicin, der krævede seponering af den pågældende medicin, eller enhver aktuel samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet og forårsage TdP.
15. Medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge.
16. Anamnese med (ikke-infektiøs) ILD/pneumonitis, der krævede steroider, har aktuel ILD/pneumonitis, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitis ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening.

17. Lungekriterier:

    • Lungespecifikke interkurrente klinisk signifikante sygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungesygdom (f. lungeemboli inden for tre måneder efter tilmelding til undersøgelsen, svær astma, svær KOL, restriktiv lungesygdom, pleural effusion osv.)
    • Alle autoimmune, bindevævs- eller inflammatoriske lidelser (inklusive leddegigt, Sjogrens og sarkoidose), hvor der er dokumenteret, eller mistanke om lungepåvirkning på screeningstidspunktet. Fuldstændige detaljer om lidelsen skal registreres i eCRF for deltagere, der er inkluderet i undersøgelsen.
    • Tidligere pneumonektomi (komplet)
18. Ukontrolleret infektion, der kræver IV-antibiotika, antivirale eller svampedræbende midler.
19. Aktiv primær immundefekt, kendt ukontrolleret aktiv human immundefekt virus (HIV) infektion eller aktiv hepatitis B (hepatitis B virus overfladeantigen eller hepatitis B virus kerne antistof positiv, ved screening) eller C infektion. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA. Forsøgspersoner bør testes for hiv før tilmelding, hvis det kræves af lokale regler eller institutionel revisionsudvalg (IRB)/etisk komité (EC).

20. Modtagelse af levende, svækket vaccine (mRNA- og replikationsmangelfulde adenovirale vacciner betragtes ikke som svækkede levende vacciner) inden for 30 dage før den første dosis trastuzumab deruxtecan eller THP-standardbehandling.

    Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine under undersøgelsen og op til 30 dage efter den sidste dosis af IMP.

21. Har uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerbehandling, defineret som toksiciteter (bortset fra alopeci), som endnu ikke er løst til grad ≤ 1 eller baseline.

    Bemærk: Forsøgspersoner kan blive indskrevet med kroniske, stabile grad 2 toksiciteter (defineret som ingen forværring til > grad 2 i mindst 3 måneder før randomisering og håndteres med standardbehandling), som investigator vurderer relateret til tidligere anticancerterapi, som f.eks. :

    • Kemoterapi-induceret neuropati
    • Træthed

    • Resterende toksiciteter fra tidligere IO-behandling: Grad 1 eller Grad 2 endokrinopatier, som kan omfatte:

      1. Hypothyroidisme/hyperthyroidisme
      2. Type 1 diabetes
      3. Hyperglykæmi
      4. Binyrebarkinsufficiens
      5. Binyrebetændelse
      6. Hudhypopigmentering (vitiligo)
22. Kendt allergi eller overfølsomhed over for undersøgelsesbehandling (T-DXd) eller ethvert af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
23. Anamnese med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer.
24. Gravide eller ammende kvindelige patienter, eller patienter, der planlægger at blive gravide.
25. Arytmi i anamnese (multifokale præmature ventrikulære kontraktioner, bigeminy, trigeminy, ventrikulær takykardi), som er symptomatisk eller kræver behandling (CTCAE grad 3), symptomatisk eller ukontrolleret atrieflimren trods behandling eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi. Deltagere med atrieflimren styret af medicin eller arytmier styret af pacemakere kan tillades efter drøftelse med undersøgelseslægen.