评估 XNW5004 片剂治疗复发/难治性晚期肿瘤患者的 I/II 期临床研究

纳入标准：

• 年龄：≥18岁；性别不限
• 经病理证实的、复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）。 复发和难治的定义如下： 复发：NHL达到缓解后，满足疾病进展的条件。 对于B-NHL患者，应接受两线药物治疗方案（一线含CD20单克隆抗体），或不适合/耐受的二线全身治疗方案（如毒副作用等）； 对于T-NHL，应进行一线全身化疗，或者全身化疗不能耐受时，应给予含靶向CD30药物（包括但不限于维布妥昔单抗）或西妥昔单抗的方案。 难治性：全身药物治疗至少2个方案且总疗程不少于4个周期的剂量标准，未达到部分缓解。
• 仅限于IIa期，经病理诊断的复发或难治性滤泡性淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤，复发性和难治性根据纳入标准2定义： 队列1：滤泡性淋巴瘤（EZH2突变型）：基因检测结果显示存在EZH2基因突变的受试者；若受试者无法提供既往基因检测结果或既往基因检测结果中无EZH2基因突变信息，则需提供肿瘤组织样本或骨髓样本（仅适用于有骨髓侵犯的受试者）和血液样本。 只有在中心实验室确认存在EZH2基因突变后，才能将其纳入此队列；队列2：滤泡性淋巴瘤（EZH2野生型）：基因检测结果未显示EZH2基因突变的受试者；若受试者无法提供既往基因检测结果或既往基因检测结果中无EZH2基因突变信息，则需提供肿瘤组织样本或骨髓样本（仅适用于有骨髓侵犯的受试者）和血液样本。 经中心实验室确认不存在EZH2基因突变后，才能纳入此队列；第3组：外周T细胞淋巴瘤，根据2016年WHO淋巴组织肿瘤分类；第 4 组：弥漫性大 B 细胞淋巴瘤；
• 至少应以一个可测量的病灶作为评估依据
• 在剂量递增阶段，受试者应尽可能提供肿瘤组织样本或骨髓样本（仅限于有骨髓侵犯的受试者）和口腔拭子（对照样本）。 若无法提供肿瘤组织或骨髓样本，经研究者评估后，在符合其他纳入标准的情况下，可纳入研究；
• 预期寿命≥12周；
• ECOG评分为0-1；
• 重要脏器的功能储备符合下列要求： （1）造血功能：a）中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×10^9/L（有骨髓浸润者≥0.5×10^9/L）（筛查期血常规检查前1周内未使用G-CSF，两周内未使用长效白针）； b) 血小板计数≥75×10^9/L（有骨髓浸润者≥50×10^9/L）（筛选期血常规检查前1周内未输注血小板或使用TPO受体激动剂）； c) 血红蛋白≥90g/L（骨髓浸润要求≥70g/L）（筛选期血常规检查前1周内未输注红细胞或使用EPO）； （2）肝功能：血清总胆红素≤1.5×ULN（吉尔伯特综合征≤3×ULN），丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤2.5×ULN，肝脏浸润患者ALT/AST≤5×ULN，对于肝脏和/或骨浸润的患者，碱性磷酸酶≤ 5 x ULN； （3）肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN或根据Cockcroft Gault公式估算的肌酐清除率≥60 mL/min（Cockcroft Gault公式，详见附录5）； (4)左心室射血分数(LVEF)≥50%； (5)国际标准化比值(INR)或血浆凝血酶原时间(PT)≤1.5×ULN，部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN。
• 非手术绝育或育龄女性患者，以及其伴侣为育龄女性的男性受试者，需在绝育后 6 个月内使用经医学认可的避孕措施（如宫内节育器、避孕药或避孕套）。筛选期和研究治疗期结束；非手术绝育的育龄女性患者必须在加入研究前 7 天内血清 HCG 测试呈阴性，并且必须是非哺乳期；
• 在进行研究特定程序之前，提供带有签名和日期的书面知情同意书，并能够遵守临床访问和研究相关程序。

排除标准：

• 既往接受过与研究药物途径相似或相关的药物（例如EZH 1/2或EZH2抑制剂）治疗的患者；
• 早期接受过抗肿瘤治疗但毒性尚未恢复者（根据NCI-CTCAE 5.0，毒性未恢复至≤1级）。 研究人员认为不影响受试者安全性评估的其他毒性，例如脱发，被排除在外；
• 入组前5年内有其他恶性肿瘤病史且不符合临床治愈标准。 排除以下病例：皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌等可局部治疗并已治愈的病例。
• 心功能受损或临床上严重的心脏病，包括以下任何一种情况：（1）首次给药前≤6个月内出现急性心肌梗死或不稳定型心绞痛； (2)充血性心力衰竭(纽约心脏协会心功能分类为III或IV)； (3)未纠正的严重心律失常和高血压≥150/100mmHg； (4) QTc间期延长（定义为男性>450ms，女性>470ms）（Fredericia公式）； （5）有其他重大心血管疾病史（如瓣膜置换手术、冠状动脉搭桥手术等）。
• 严重全身活动性感染；
• HIV 阳性和梅毒（抗结核）阳性个体；
• HBsAg阳性且HBV-DNA拷贝数高于正常检测值上限；或HBcAb阳性且HBV-DNA拷贝数高于正常检测值上限； HCV抗体阳性，且HCV RNA拷贝数高于检测值正常上限；
• 首次进行本次检测前一个月内有 COVID-19 疫苗接种史，首次进行本次检测前三个月内有其他疫苗接种史；
• 已知对研究药物或其活性成分或赋形剂过敏的受试者；
• 治疗开始前4周内接受过大手术或计划在本研究期间接受大手术的患者（不包括穿刺或淋巴结活检等手术）；
• 受试者无法吞咽，或有活动性胃肠道炎症、慢性腹泻、已知憩室病病史，或接受过影响药物吸收的胃切除术或胃束带术。 但已经用质子泵抑制剂治疗过的胃食管反流病是允许的（如果没有药物相互作用的可能性）；
• 首次给药前14天内服用过已知CYP3A4抑制剂/诱导剂的受试者（详见附录7）；
• 有 T 细胞淋巴母细胞淋巴瘤 (T-LBL) 或 T 细胞淋巴母细胞白血病 (T-ALL) 病史；
• 任何恶性骨髓瘤病史，包括骨髓增生异常综合征（MDS），或与MDS或骨髓增生性肿瘤（MPN）相关的检测指标异常；
• 有精神药物滥用或吸毒史的个人；
• 已知受试者患有血管性血友病或血友病等容易出血的疾病，或需要长期使用华法林或其他维生素K拮抗剂（如苯丙香豆素）治疗；
• 由于其他原因可能无法完成本研究的个人或研究人员认为不应包括在内的个人。
• 既往患有或伴有中枢神经系统疾病，包括但不限于：癫痫、瘫痪、中风、严重脑损伤、老年痴呆、帕金森病、小脑疾病、器质性脑综合症、精神疾病等；
• 存在中枢神经系统或睾丸侵犯；
• 仅IIa期：滤泡性淋巴瘤3b级，混合组织学，或滤泡性淋巴瘤组织学转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤；
• 仅 IIa 期：通过 MYC、BCL-2 和/或 BCL-6 重排 FISH 检测诊断的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤；
• 仅 IIa 期：蕈样肉芽肿、Sézary 综合征和原发性皮肤肿大 T 细胞淋巴瘤；
• 伯基特淋巴瘤，介于弥漫性大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的灰区淋巴瘤，以及介于弥漫性大B细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤之间的灰区淋巴瘤；
• 既往接受过器官移植或异基因造血干细胞移植（ALLo HSCT）；
• 本实验给药前3个月内进行Auto-HSCT（自体造血干细胞移植）；
• 正在使用免疫抑制剂，包括但不限于：本试验给药前2周内使用过的环孢素、他克莫司等；给药前7天内，接受大剂量皮质类固醇（每日剂量大于10mg的泼尼松或同等剂量的其他皮质类固醇）；
• 本试验给药前4周内接受过放疗；
• 本试验给药前4周内接受过化疗、靶向治疗、抗肿瘤中药等抗肿瘤治疗；
• 本试验给药前4周内接受过免疫治疗；
• 本试验给药前12周内接受过CAR-T治疗；
• 本试验开始前4周内使用过任何其他临床试验药物者。