Vyhodnotit fázi I/II klinické studie tablet XNW5004 u pacientů s recidivujícími/refrakterními pokročilými nádory

Kritéria zahrnutí:

• Věk: ≥ 18 let; Pohlaví neomezené
• Patologicky potvrzený, relabující nebo refrakterní non Hodgkinův lymfom (NHL). Definice recidivy a refraktera je následující: Recidiva: Po dosažení remise NHL splňuje podmínky pro progresi onemocnění. U pacientů s B-NHL by měli podstoupit dvouliniový léčebný režim (s první linií obsahující CD20 monoklonální protilátku) nebo systémový léčebný režim druhé linie, který není vhodný/tolerovaný (jako jsou toxické vedlejší účinky atd.); U T-NHL by měla být podávána systémová chemoterapie první linie, nebo pokud je systémová chemoterapie netolerantní, a měl by být podáván režim obsahující cílená CD30 léčiva (včetně, ale bez omezení na Vibutuximab) nebo cetuximab. Refrakterní: Systémová medikamentózní léčba s alespoň dvěma režimy a celkovým průběhem ne méně než 4 cykly standardní dávky nedosáhla částečné remise.
• Pouze omezeno na stadium IIa, patologicky diagnostikovaný, relabující nebo refrakterní folikulární lymfom, periferní T-buněčný lymfom a difuzní velkobuněčný B-lymfom, s recidivou a refrakterní podle kritérií pro zařazení 2: Skupina 1: Folikulární lymfom (mutant EZH2): Subjekty, jejichž výsledky genetického testování prokázaly přítomnost mutací genu EZH2; Pokud subjekt není schopen poskytnout předchozí výsledky genetického vyšetření nebo v předchozích výsledcích genetického vyšetření nejsou žádné informace o mutaci genu EZH2, musí být poskytnuty vzorky nádorové tkáně nebo vzorky kostní dřeně (pouze u subjektů s invazí kostní dřeně) a vzorky krve. Teprve po potvrzení přítomnosti mutací genu EZH2 v centrální laboratoři mohou být zařazeni do této fronty; Kohorta 2: Folikulární lymfom (EZH2 divokého typu): subjekty, jejichž výsledky genetického testování neprokázaly žádné mutace genu EZH2; Pokud subjekt není schopen poskytnout předchozí výsledky genetického vyšetření nebo v předchozích výsledcích genetického vyšetření nejsou žádné informace o mutaci genu EZH2, musí být poskytnuty vzorky nádorové tkáně nebo vzorky kostní dřeně (pouze u subjektů s invazí kostní dřeně) a vzorky krve. Teprve po potvrzení centrální laboratoří, že neexistuje žádná mutace genu EZH2, mohou být zařazeni do této fronty; kohorta 3: periferní T-buněčný lymfom podle klasifikace nádorů lymfoidní tkáně z roku 2016 WHO; kohorta 4: difuzní velkobuněčný B-lymfom;
• Jako základ hodnocení by měla být použita alespoň jedna měřitelná léze
• Během fáze eskalace dávky by subjekty měly poskytovat vzorky nádorové tkáně nebo vzorky kostní dřeně (omezené na subjekty s invazí kostní dřeně) a ústní výtěry (kontrolní vzorky) v co největší míře. Pokud nelze poskytnout vzorky nádorové tkáně nebo kostní dřeně, mohou být po vyhodnocení výzkumným pracovníkem zařazeny do studie za předpokladu, že splňují další kritéria pro zařazení;
• Má očekávanou délku života ≥12 týdnů;
• Skóre ECOG je 0-1;
• Funkční rezerva důležitých orgánů splňuje následující požadavky: (1) Hematopoetická funkce: a) Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/l (≥ 0,5 × 10^9/l pro osoby s infiltrací kostní dřeně) ( G-CSF nebyl použit během jednoho týdne před rutinním vyšetřením krve v období screeningu a během dvou týdnů nebyla použita bílá jehla s dlouhodobým účinkem); b) Počet krevních destiček ≥ 75 × 10^9/l (≥ 50 × 10^9/l u pacientů s infiltrací kostní dřeně) (bez použití transfuze krevních destiček nebo agonisty TPO receptoru během jednoho týdne před rutinním vyšetřením krve); c) Hemoglobin ≥ 90 g/l (infiltrace kostní dřeně vyžaduje ≥ 70 g/l) (nebyly podány žádné červené krvinky nebo byl použit EPO během jednoho týdne před rutinním vyšetřením krve); (2) Funkce jater: celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN (Gilbertův syndrom ≤ 3 ULN), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN, ALT/AST ≤ 5 x ULN u pacientů s jaterní infiltrací, a alkalická fosfatáza ≤ 5 x ULN u pacientů s infiltrací jater a/nebo kostí; (3) Renální funkce: sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo rychlost clearance kreatininu odhadovaná na základě Cockcroft Gaultova vzorce ≥ 60 ml/min (Cockcroft Gaultův vzorec, podrobnosti viz Příloha 5); (4) Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %; (5) Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) nebo plazmatický protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ULN, parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 x ULN.
• Nechirurgická sterilizace nebo pacientky ve fertilním věku, stejně jako muži, jejichž partnery jsou ženy v plodném věku, musí používat lékařsky schválené antikoncepční opatření (jako je nitroděložní tělísko, antikoncepční pilulka nebo kondom) do 6 měsíců po období screeningu a konec období studijní léčby; Pacientky ve fertilním věku, které nejsou chirurgicky sterilizovány, musí mít negativní sérový HCG test do 7 dnů před zařazením do studie a musí být nekojící;
• Před prováděním specifických postupů výzkumu poskytněte písemný informovaný souhlas s podpisem a datem a buďte schopni dodržovat klinické návštěvy a postupy související s výzkumem.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří byli dříve léčeni léky podobnými nebo souvisejícími s testovanou lékovou cestou (jako jsou inhibitory EZH 1/2 nebo EZH2);
• Ti, kteří podstoupili protinádorovou léčbu v časném stadiu, ale jejich toxicita se neobnovila (podle NCI-CTCAE 5.0 se toxicita neobnovila na ≤ 1 úroveň). Jiné toxicity, o kterých se vědci domnívají, že nemají vliv na hodnocení bezpečnosti subjektů, jako je vypadávání vlasů, jsou vyloučeny;
• Měli v anamnéze jiné zhoubné nádory během 5 let před zařazením do studie a nesplňují kritéria klinického vyléčení. Následující případy jsou vyloučeny: kožní bazocelulární karcinom nebo spinocelulární karcinom, povrchový karcinom močového měchýře, cervikální karcinom in situ, intraduktální karcinom prsu in situ a papilární karcinom štítné žlázy, které lze léčit lokálně a byly vyléčeny.
• Porucha srdeční funkce nebo klinicky závažné srdeční onemocnění, včetně některého z následujících: (1) Akutní infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris před prvním podáním ≤ 6 měsíců; (2) městnavé srdeční selhání (klasifikace funkce srdce podle New York Heart Association jako III nebo IV); (3) Nekorigovaná těžká arytmie a hypertenze ≥ 150/100 mmHg; (4) Prodloužený interval QTc (definovaný jako > 450 ms u mužů a > 470 ms u žen) (Fredericiin vzorec); (5) Máte v anamnéze jiná závažná kardiovaskulární onemocnění (jako je operace náhrady chlopně, bypass koronární tepny atd.).
• Závažná systémová aktivní infekce;
• HIV pozitivní a syfilis (Anti TBC) pozitivní jedinci;
• HBsAg pozitivní a počet kopií HBV-DNA vyšší než normální horní mez detekční hodnoty; Nebo HBcAb pozitivní a počet kopií HBV-DNA vyšší než normální horní mez detekční hodnoty; HCV protilátka je pozitivní a počet kopií HCV RNA je vyšší než normální horní mez detekční hodnoty;
• Existuje historie očkování proti COVID-19 do jednoho měsíce před prvním podáním tohoto testu a historie ostatních vakcín do tří měsíců před prvním podáním tohoto testu;
• Subjekty, o kterých je známo, že jsou alergičtí na zkoumané léčivo nebo jeho aktivní složky nebo pomocné látky;
• Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením léčby nebo plánují podstoupit větší chirurgický zákrok během tohoto studijního období (s výjimkou operací, jako je punkce nebo biopsie lymfatických uzlin);
• Subjekt není schopen polykat nebo má v anamnéze aktivní gastrointestinální zánět, chronický průjem, známou divertikulózu nebo prodělal gastrektomii nebo bandáž žaludku, která ovlivňuje absorpci léčiva. Ale gastroezofageální refluxní choroba, která byla léčena inhibitory protonové pumpy, je povolena (pokud neexistuje možnost lékové interakce);
• Jedinci, kteří užívali známé inhibitory/induktory CYP3A4 během 14 dnů před prvním podáním (podrobnosti viz Příloha 7);
• anamnéza lymfoblastického lymfomu T-buněk (T-LBL) nebo lymfoblastické leukémie T-buněk (T-ALL);
• Jakákoli anamnéza maligních myeloidních nádorů, včetně myelodysplastického syndromu (MDS), nebo abnormálních detekčních indikátorů souvisejících s MDS nebo myeloproliferativními nádory (MPN);
• Osoby s anamnézou zneužívání nebo užívání psychotropních látek;
• Je známo, že subjekty mají onemocnění náchylné ke krvácení, jako je von Willebrandova choroba nebo hemofilie, nebo vyžadují dlouhodobou léčbu warfarinem nebo jinými antagonisty vitaminu K (jako je fenylpropanoid kumarin);
• Jednotlivci, kteří nemusí být schopni dokončit tuto studii z jiných důvodů nebo o kterých se výzkumník domnívá, by neměli být zahrnuti.
• Dříve trpěli nebo byli doprovázeni poruchami centrálního nervového systému, včetně, ale bez omezení na tyto: epilepsie, paralýzy, mrtvice, těžkého poranění mozku, stařecké demence, Parkinsonovy choroby, cerebelární choroby, organického mozkového syndromu, duševní choroby atd.;
• Přítomnost centrálního nervového systému nebo invaze varlat;
• Pouze stadium IIa: folikulární lymfom stupně 3b, smíšená histologie nebo folikulární lymfom histologicky transformovaný na difuzní velkobuněčný B-lymfom;
• Pouze stadium IIa: Difuzní velkobuněčný B-lymfom diagnostikovaný FISH testováním s přeuspořádáním MYC, BCL-2 a/nebo BCL-6;
• Pouze stadium IIa: mycosis fungoides, syndrom Sé zary a primární kožní zvětšený T-buněčný lymfom;
• Burkittův lymfom, lymfom šedé oblasti mezi difuzním velkobuněčným B-lymfomem a Burkittovým lymfomem, a lymfom šedé oblasti mezi difuzním velkobuněčným B-lymfomem a Hodgkinovým lymfomem;
• dříve přijatá transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (ALLo HSCT);
• Auto-HSCT (autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk) byla provedena během 3 měsíců před podáním v tomto experimentu;
• Používají se imunosupresiva, včetně, aniž by byl výčet omezující: cyklosporin, takrolimus atd. užívané během 2 týdnů před podáním v této studii; Do 7 dnů před podáním dostat vysoké dávky kortikosteroidů (prednison s denní dávkou vyšší než 10 mg nebo ekvivalentní dávky jiných kortikosteroidů);
• V této studii podstoupili radioterapii během 4 týdnů před podáním;
• podstoupili protinádorovou léčbu, jako je chemoterapie, cílená terapie a protinádorová tradiční čínská medicína, během 4 týdnů před podáním v této studii;
• V této studii podstoupili imunoterapii během 4 týdnů před podáním;
• podstoupil léčbu CAR-T během 12 týdnů před podáním v této studii;
• Ti, kteří během 4 týdnů před podáním této studie užívali jakékoli jiné léky z klinického hodnocení.