Valutare uno studio clinico di fase I/II sulle compresse XNW5004 in pazienti con tumori avanzati recidivanti/refrattari

Criteri di inclusione:

• Età: ≥ 18 anni; Genere illimitato
• Linfoma non Hodgkin (NHL) patologicamente confermato, recidivante o refrattario. La definizione di recidiva e refrattarietà è la seguente: Recidiva: dopo aver raggiunto la remissione, il NHL soddisfa le condizioni per la progressione della malattia. Per i pazienti con B-NHL, devono essere sottoposti a un regime di trattamento farmacologico a due linee (con la prima linea contenente anticorpo monoclonale CD20) o a un regime di trattamento sistemico di seconda linea che non è adatto/tollerato (come effetti collaterali tossici, ecc.); Per il T-NHL, deve essere somministrata la chemioterapia sistemica di prima linea o, se la chemioterapia sistemica è intollerante, deve essere somministrato un regime contenente farmaci CD30 mirati (incluso ma non limitato a Vibutuximab) o cetuximab. Refrattario: il trattamento farmacologico sistemico con almeno due regimi e un ciclo totale di non meno di 4 cicli di dose standard non ha raggiunto una remissione parziale.
• Limitato solo al linfoma follicolare di stadio IIa, diagnosticato patologicamente, recidivante o refrattario, al linfoma periferico a cellule T e al linfoma diffuso a grandi cellule B, con recidiva e refrattarietà definiti secondo i criteri di inclusione 2: Coorte 1: Linfoma follicolare (mutante EZH2): Soggetti i cui risultati dei test genetici hanno mostrato la presenza di mutazioni del gene EZH2; Se il soggetto non è in grado di fornire risultati di test genetici precedenti o non sono presenti informazioni sulla mutazione del gene EZH2 nei risultati di test genetici precedenti, devono essere forniti campioni di tessuto tumorale o campioni di midollo osseo (solo per soggetti con invasione del midollo osseo) e campioni di sangue. Solo dopo aver confermato la presenza di mutazioni del gene EZH2 nel laboratorio centrale si potrà inserirle in questa coda; Coorte 2: linfoma follicolare (EZH2 wild-type): soggetti i cui risultati dei test genetici non hanno mostrato mutazioni del gene EZH2; Se il soggetto non è in grado di fornire risultati di test genetici precedenti o non sono presenti informazioni sulla mutazione del gene EZH2 nei risultati di test genetici precedenti, devono essere forniti campioni di tessuto tumorale o campioni di midollo osseo (solo per soggetti con invasione del midollo osseo) e campioni di sangue. Solo dopo la conferma da parte del laboratorio centrale che non esiste alcuna mutazione del gene EZH2 potranno essere inseriti in questa coda; Coorte 3: linfoma periferico a cellule T, secondo la classificazione OMS del 2016 dei tumori del tessuto linfoide; Coorte 4: linfoma diffuso a grandi cellule B;
• Almeno una lesione misurabile dovrebbe essere utilizzata come base di valutazione
• Durante la fase di incremento della dose, i soggetti devono fornire campioni di tessuto tumorale o campioni di midollo osseo (limitati ai soggetti con invasione del midollo osseo) e tamponi orali (campioni di controllo) il più possibile. Se non è possibile fornire campioni di tessuto tumorale o midollo osseo, questi possono essere inclusi nello studio previa valutazione da parte del ricercatore, a condizione che soddisfino altri criteri di inclusione;
• Ha un'aspettativa di vita ≥12 settimane;
• Il punteggio ECOG è 0-1;
• La riserva funzionale di organi importanti soddisfa i seguenti requisiti: (1) Funzione ematopoietica: a) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L (≥ 0,5 × 10^9/L per quelli con infiltrazione del midollo osseo) ( G-CSF non è stato utilizzato entro una settimana prima dell'esame del sangue di routine del periodo di screening e l'ago bianco a lunga durata d'azione non è stato utilizzato entro due settimane); b) Conta piastrinica ≥ 75 × 10^9/L (≥ 50 × 10^9/L per i soggetti con infiltrazione del midollo osseo) (nessuna trasfusione piastrinica o agonista del recettore TPO utilizzato entro una settimana prima del periodo di screening; esame del sangue di routine); c) Emoglobina ≥ 90 g/L (l'infiltrazione del midollo osseo richiede ≥ 70 g/L) (non sono stati trasfusi globuli rossi o è stato utilizzato EPO entro una settimana prima dell'esame del sangue di routine del periodo di screening); (2) Funzionalità epatica: bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN (sindrome di Gilbert ≤ 3 ULN), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN, ALT/AST ≤ 5 x ULN per i pazienti con infiltrazione epatica, e fosfatasi alcalina ≤ 5 volte ULN per i pazienti con infiltrazione epatica e/o ossea; (3) Funzione renale: creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o tasso di clearance della creatinina stimato in base alla formula di Cockcroft Gault ≥ 60 mL/min (formula di Cockcroft Gault, vedere l'Appendice 5 per i dettagli); (4) Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%; (5) Rapporto standardizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina plasmatica (PT) ≤ 1,5 x ULN, tempo di tromboplastina parziale (APTT) ≤ 1,5 x ULN.
• La sterilizzazione non chirurgica o i pazienti di sesso femminile in età fertile, così come i soggetti di sesso maschile i cui partner sono donne in età fertile, sono tenuti a utilizzare una misura contraccettiva approvata dal punto di vista medico (come un dispositivo intrauterino, una pillola contraccettiva o un preservativo) entro 6 mesi dalla sterilizzazione. periodo di screening e fine del periodo di trattamento in studio; Le pazienti di sesso femminile in età fertile non sterilizzate chirurgicamente devono avere un test HCG sierico negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio e non devono allattare;
• Prima di condurre procedure specifiche di ricerca, fornire un modulo di consenso informato scritto con firma e data ed essere in grado di conformarsi alle visite cliniche e alle procedure relative alla ricerca.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno precedentemente ricevuto un trattamento con farmaci simili o correlati al percorso dei farmaci sperimentali (come gli inibitori EZH 1/2 o EZH2);
• Coloro che hanno ricevuto un trattamento antitumorale nella fase iniziale ma non hanno recuperato la loro tossicità (secondo NCI-CTCAE 5.0, la tossicità non è tornata al livello ≤ 1). Sono escluse altre tossicità che i ricercatori ritengono non influenzino la valutazione della sicurezza dei soggetti, come la caduta dei capelli;
• Avere una storia di altri tumori maligni nei 5 anni precedenti l'arruolamento e non soddisfare i criteri di cura clinica. Sono esclusi i seguenti casi: carcinoma cutaneo basocellulare o carcinoma a cellule squamose, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma in situ della cervice, carcinoma intraduttale della mammella in situ e carcinoma papillare della tiroide che possono essere trattati localmente e sono guariti.
• Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente grave, inclusa una delle seguenti: (1) infarto miocardico acuto o angina instabile prima della prima somministrazione ≤ 6 mesi; (2) Insufficienza cardiaca congestizia (classificazione della funzione cardiaca della New York Heart Association come III o IV); (3) Aritmia grave non corretta e ipertensione ≥ 150/100 mmHg; (4) Intervallo QTc esteso (definito come>450 ms nei maschi e>470 ms nelle femmine) (formula di Fredericia); (5) Avere una storia di altre gravi malattie cardiovascolari (come un intervento chirurgico di sostituzione della valvola, un intervento chirurgico di bypass dell'arteria coronaria, ecc.).
• Grave infezione sistemica attiva;
• Individui positivi all'HIV e alla sifilide (Anti TBC);
• HBsAg positivo e numero di copie di HBV-DNA superiore al normale limite superiore del valore di rilevamento; Oppure HBcAb positivo e numero di copie di HBV-DNA superiore al normale limite superiore del valore di rilevamento; L'anticorpo HCV è positivo e il numero di copie dell'RNA dell'HCV è superiore al normale limite superiore del valore di rilevamento;
• C'è una storia di vaccinazione contro il COVID-19 entro un mese prima della prima somministrazione di questo test e c'è una storia di altri vaccini entro tre mesi prima della prima somministrazione di questo test;
• Soggetti noti per essere allergici al farmaco sperimentale o ai suoi principi attivi o eccipienti;
• Pazienti che sono stati sottoposti a un intervento chirurgico importante nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento o che pianificano di sottoporsi a un intervento chirurgico importante durante questo periodo di studio (esclusi interventi chirurgici come puntura o biopsia linfonodale);
• Il soggetto non è in grado di deglutire o ha una storia di infiammazione gastrointestinale attiva, diarrea cronica, diverticolosi nota o è stato sottoposto a gastrectomia o bendaggio gastrico che influisce sull'assorbimento del farmaco. Ma è consentita la malattia da reflusso gastroesofageo trattata con inibitori della pompa protonica (se non vi è possibilità di interazione farmacologica);
• Soggetti che hanno assunto inibitori/induttori noti del CYP3A4 nei 14 giorni precedenti la prima somministrazione (vedere Appendice 7 per i dettagli);
• Storia di linfoma linfoblastico a cellule T (T-LBL) o leucemia linfoblastica a cellule T (T-ALL);
• Qualsiasi storia di tumori mieloidi maligni, inclusa la sindrome mielodisplastica (MDS), o indicatori di rilevamento anomalo correlati a MDS o tumori mieloproliferativi (MPN);
• Individui con precedenti di abuso o uso di sostanze psicotrope;
• È noto che i soggetti soffrono di malattie soggette a sanguinamento come la malattia di von Willebrand o l'emofilia, o richiedono un trattamento a lungo termine con warfarin o altri antagonisti della vitamina K (come la cumarina fenilpropanoide);
• Individui che potrebbero non essere in grado di completare questo studio per altri motivi o che secondo il ricercatore non dovrebbero essere inclusi.
• Precedentemente affetto o accompagnato da disturbi del sistema nervoso centrale, inclusi ma non limitati a: epilessia, paralisi, ictus, gravi lesioni cerebrali, demenza senile, morbo di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica, malattia mentale, ecc.;
• La presenza di sistema nervoso centrale o invasione testicolare;
• Solo stadio IIa: linfoma follicolare di grado 3b, istologia mista, o linfoma follicolare trasformato istologicamente in linfoma diffuso a grandi cellule B;
• Solo stadio IIa: linfoma diffuso a grandi cellule B diagnosticato mediante test FISH con riarrangiamento MYC, BCL-2 e/o BCL-6;
• Solo stadio IIa: micosi fungoide, sindrome di Sé zary e linfoma cutaneo primario ingrossato a cellule T;
• Linfoma di Burkitt, un linfoma dell'area grigia tra il linfoma diffuso a grandi cellule B e il linfoma di Burkitt e un linfoma dell'area grigia tra il linfoma diffuso a grandi cellule B e il linfoma di Hodgkin;
• Precedentemente ricevuto trapianto di organi o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (ALLo HSCT);
• L'auto-HSCT (trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche) è stato eseguito entro 3 mesi prima della somministrazione in questo esperimento;
• Vengono utilizzati immunosoppressori, inclusi ma non limitati a: ciclosporina, tacrolimus, ecc. utilizzati entro 2 settimane prima della somministrazione in questo studio; Entro 7 giorni prima della somministrazione, ricevere corticosteroidi ad alte dosi (prednisone con una dose giornaliera superiore a 10 mg o dosi equivalenti di altri corticosteroidi);
• Radioterapia ricevuta entro 4 settimane prima della somministrazione in questo studio;
• Hanno ricevuto trattamenti antitumorali come chemioterapia, terapia mirata e medicina tradizionale cinese antitumorale entro 4 settimane prima della somministrazione in questo studio;
• Ha ricevuto immunoterapia entro 4 settimane prima della somministrazione in questo studio;
• Trattamento CAR-T ricevuto entro 12 settimane prima della somministrazione in questo studio;
• Coloro che hanno utilizzato altri farmaci sperimentali clinici nelle 4 settimane precedenti la somministrazione di questo studio.