Bewertung einer klinischen Phase-I/II-Studie mit XNW5004-Tabletten bei Patienten mit rezidivierten/refraktären fortgeschrittenen Tumoren

Einschlusskriterien:

• Alter: ≥ 18 Jahre alt; Geschlecht unbegrenzt
• Pathologisch bestätigtes, rezidiviertes oder refraktäres Non-Hodgkin-Lymphom (NHL). Die Definition von Rezidiv und Refraktärzeit lautet wie folgt: Rezidiv: Nach Erreichen einer Remission erfüllt das NHL die Bedingungen für eine Krankheitsprogression. B-NHL-Patienten sollten sich einer Zweilinien-Medikamentenbehandlung (wobei die erste Linie den monoklonalen CD20-Antikörper enthält) oder einer Zweitlinien-Systembehandlung unterziehen, die nicht geeignet/verträglich ist (z. B. toxische Nebenwirkungen usw.); Bei T-NHL sollte eine systemische Erstlinien-Chemotherapie verabreicht werden, oder bei Intoleranz gegenüber einer systemischen Chemotherapie sollte eine Behandlung mit zielgerichteten CD30-Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Vibutuximab) oder Cetuximab verabreicht werden. Refraktär: Eine systemische medikamentöse Behandlung mit mindestens zwei Behandlungsschemata und einem Gesamtverlauf von nicht weniger als 4 Zyklen der Standarddosis hat keine teilweise Remission erreicht.
• Nur beschränkt auf Stadium IIa, pathologisch diagnostiziertes, rezidiviertes oder refraktäres follikuläres Lymphom, peripheres T-Zell-Lymphom und diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, wobei Rezidiv und Refraktärität gemäß den Einschlusskriterien 2 definiert sind: Kohorte 1: Follikuläres Lymphom (EZH2-Mutante): Probanden, deren Gentestergebnisse das Vorhandensein von EZH2-Genmutationen zeigten; Wenn der Proband keine früheren Gentestergebnisse vorlegen kann oder in den vorherigen Gentestergebnissen keine Informationen zur EZH2-Genmutation enthalten sind, müssen Tumorgewebeproben oder Knochenmarksproben (nur für Probanden mit Knochenmarkinvasion) und Blutproben bereitgestellt werden. Erst nach Bestätigung des Vorhandenseins von EZH2-Genmutationen im Zentrallabor können sie in diese Warteschlange aufgenommen werden; Kohorte 2: Follikuläres Lymphom (EZH2-Wildtyp): Probanden, deren Gentestergebnisse keine EZH2-Genmutationen zeigten; Wenn der Proband keine früheren Gentestergebnisse vorlegen kann oder in den vorherigen Gentestergebnissen keine Informationen zur EZH2-Genmutation enthalten sind, müssen Tumorgewebeproben oder Knochenmarksproben (nur für Probanden mit Knochenmarkinvasion) und Blutproben bereitgestellt werden. Erst nach Bestätigung durch das Zentrallabor, dass keine EZH2-Genmutation vorliegt, können sie in diese Warteschlange aufgenommen werden; Kohorte 3: Peripheres T-Zell-Lymphom gemäß der WHO-Klassifikation von Lymphgewebetumoren 2016; Kohorte 4: Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom;
• Als Bewertungsgrundlage sollte mindestens eine messbare Läsion herangezogen werden
• Während der Dosissteigerungsphase sollten die Probanden so viel wie möglich Tumorgewebeproben oder Knochenmarksproben (beschränkt auf Patienten mit Knochenmarkinvasion) und Mundabstriche (Kontrollproben) bereitstellen. Können Tumorgewebe- oder Knochenmarksproben nicht zur Verfügung gestellt werden, können diese nach Auswertung durch den Forscher in die Studie einbezogen werden, sofern sie andere Einschlusskriterien erfüllen;
• Hat eine Lebenserwartung von ≥12 Wochen;
• Der ECOG-Score beträgt 0-1;
• Die Funktionsreserve wichtiger Organe erfüllt die folgenden Anforderungen: (1) Hämatopoetische Funktion: a) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L (≥ 0,5 × 10^9/L für Personen mit Knochenmarkinfiltration) ( G-CSF wurde nicht innerhalb einer Woche vor der routinemäßigen Blutuntersuchung im Screening-Zeitraum verwendet, und eine weiße Nadel mit Langzeitwirkung wurde nicht innerhalb von zwei Wochen verwendet. b) Thrombozytenzahl ≥ 75 × 10^9/L (≥ 50 × 10^9/L bei Patienten mit Knochenmarkinfiltration) (keine Thrombozytentransfusion oder Verwendung eines TPO-Rezeptoragonisten innerhalb einer Woche vor der routinemäßigen Blutuntersuchung im Screening-Zeitraum); c) Hämoglobin ≥ 90 g/L (Knochenmarkinfiltration erfordert ≥ 70 g/L) (innerhalb einer Woche vor der routinemäßigen Blutuntersuchung im Screening-Zeitraum wurden keine roten Blutkörperchen transfundiert oder EPO verwendet); (2) Leberfunktion: Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN (Gilbert-Syndrom ≤ 3 ULN), Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN, ALT/AST ≤ 5 x ULN für Patienten mit Leberinfiltration, und alkalische Phosphatase ≤ 5 x ULN für Patienten mit Leber- und/oder Knocheninfiltration; (3) Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance-Rate basierend auf der Cockcroft-Gault-Formel ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel, Einzelheiten siehe Anhang 5); (4) linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %; (5) International standardisiertes Verhältnis (INR) oder Plasma-Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 x ULN.
• Nicht-chirurgische Sterilisation oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter sowie männliche Probanden, deren Partner weiblich im gebärfähigen Alter sind, müssen innerhalb von 6 Monaten nach der Sterilisation eine medizinisch zugelassene Verhütungsmaßnahme (z. B. ein Intrauterinpessar, eine Antibabypille oder ein Kondom) anwenden Screening-Zeitraum und Ende des Studienbehandlungszeitraums; Nicht chirurgisch sterilisierte Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme in die Studie einen negativen Serum-HCG-Test haben und dürfen nicht stillen;
• Legen Sie vor der Durchführung forschungsspezifischer Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung mit Unterschrift und Datum vor und müssen Sie in der Lage sein, klinische Besuche und forschungsbezogene Verfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor eine Behandlung mit Arzneimitteln erhalten haben, die dem Prüfpfad für Arzneimittel ähneln oder mit diesem in Zusammenhang stehen (z. B. EZH 1/2- oder EZH2-Inhibitoren);
• Diejenigen, die im Frühstadium eine Antitumorbehandlung erhalten haben, deren Toxizität jedoch nicht wiederhergestellt ist (gemäß NCI-CTCAE 5.0 hat sich die Toxizität nicht auf ≤ 1 Niveau erholt). Andere Toxizitäten, von denen die Forscher glauben, dass sie die Sicherheitsbewertung der Probanden nicht beeinträchtigen, wie etwa Haarausfall, werden ausgeschlossen;
• In den letzten 5 Jahren vor der Einschreibung andere bösartige Tumoren in der Vorgeschichte hatten und die klinischen Heilungskriterien nicht erfüllen. Folgende Fälle sind ausgeschlossen: Hautbasalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs, Zervixkarzinom in situ, intraduktales Karzinom der Brust in situ und papilläres Schilddrüsenkarzinom, die lokal behandelt werden können und geheilt wurden.
• Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch schwere Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden: (1) Akuter Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris vor der ersten Verabreichung ≤ 6 Monate; (2) Herzinsuffizienz (Klassifizierung der Herzfunktion durch die New York Heart Association als III oder IV); (3) Unkorrigierte schwere Arrhythmie und Bluthochdruck ≥ 150/100 mmHg; (4) Erweitertes QTc-Intervall (definiert als >450 ms bei Männern und >470 ms bei Frauen) (Fredericias Formel); (5) Sie haben eine Vorgeschichte anderer schwerwiegender Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. Klappenersatzoperationen, Koronararterien-Bypass-Operationen usw.).
• Schwere systemische aktive Infektion;
• HIV-positive und Syphilis (Anti-TB)-positive Personen;
• HBsAg-positiv und HBV-DNA-Kopienzahl höher als die normale obere Nachweisgrenze; Oder HBcAb-positiv und HBV-DNA-Kopienzahl höher als die normale obere Nachweisgrenze; Der HCV-Antikörper ist positiv und die Kopienzahl der HCV-RNA liegt über der normalen Obergrenze des Nachweiswerts.
• Es besteht eine Vorgeschichte einer COVID-19-Impfung innerhalb eines Monats vor der ersten Durchführung dieses Tests und eine Vorgeschichte anderer Impfungen innerhalb von drei Monaten vor der ersten Durchführung dieses Tests;
• Personen, von denen bekannt ist, dass sie gegen das Prüfpräparat oder seine Wirkstoffe oder Hilfsstoffe allergisch sind;
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn einer größeren Operation unterzogen haben oder während dieses Studienzeitraums eine größere Operation planen (ausgenommen Operationen wie Punktion oder Lymphknotenbiopsie);
• Die Person ist nicht in der Lage zu schlucken oder hat in der Vergangenheit eine aktive Magen-Darm-Entzündung, chronischen Durchfall oder bekannte Divertikulose oder hat sich einer Gastrektomie oder einem Magenband unterzogen, was die Arzneimittelaufnahme beeinträchtigt. Eine gastroösophageale Refluxkrankheit, die mit Protonenpumpenhemmern behandelt wurde, ist jedoch zulässig (sofern keine Möglichkeit einer Arzneimittelwechselwirkung besteht);
• Probanden, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung bekannte CYP3A4-Inhibitoren/Induktoren eingenommen haben (Einzelheiten siehe Anhang 7);
• Vorgeschichte eines lymphoblastischen T-Zell-Lymphoms (T-LBL) oder einer lymphoblastischen T-Zell-Leukämie (T-ALL);
• Jegliche Vorgeschichte bösartiger myeloischer Tumoren, einschließlich myelodysplastischem Syndrom (MDS), oder abnormaler Erkennungsindikatoren im Zusammenhang mit MDS oder myeloproliferativen Tumoren (MPN);
• Personen mit einer Vorgeschichte von Missbrauch oder Drogenkonsum psychotroper Substanzen;
• Es ist bekannt, dass die Probanden an blutungsanfälligen Krankheiten wie Morbus von Willebrand oder Hämophilie leiden oder eine Langzeitbehandlung mit Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten (wie Phenylpropanoid-Cumarin) benötigen;
• Personen, die diese Studie aus anderen Gründen möglicherweise nicht abschließen können oder von denen der Forscher der Meinung ist, dass sie nicht einbezogen werden sollten.
• Zuvor an Störungen des Zentralnervensystems gelitten oder von solchen begleitet worden sein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Epilepsie, Lähmung, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Altersdemenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom, Geisteskrankheit usw.;
• Das Vorhandensein einer Invasion des zentralen Nervensystems oder der Hoden;
• Nur Stadium IIa: follikuläres Lymphom Grad 3b, gemischte Histologie oder follikuläres Lymphom, das histologisch in ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom umgewandelt wurde;
• Nur Stadium IIa: Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, diagnostiziert durch FISH-Test mit MYC-, BCL-2- und/oder BCL-6-Umlagerung;
• Nur Stadium IIa: Mycosis fungoides, Sézary-Syndrom und primär kutan vergrößertes T-Zell-Lymphom;
• Burkitt-Lymphom, ein Grauzonen-Lymphom zwischen diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom und Burkitt-Lymphom, und ein Grauzonen-Lymphom zwischen diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom und Hodgkin-Lymphom;
• Zuvor eine Organtransplantation oder eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (ALLo HSCT) erhalten;
• Auto-HSCT (autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation) wurde innerhalb von 3 Monaten vor der Verabreichung in diesem Experiment durchgeführt;
• Es werden Immunsuppressiva verwendet, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Cyclosporin, Tacrolimus usw., die innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung in dieser Studie verwendet werden; Erhalten Sie innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung hochdosierte Kortikosteroide (Prednison mit einer Tagesdosis von mehr als 10 mg oder äquivalente Dosen anderer Kortikosteroide);
• innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung in dieser Studie eine Strahlentherapie erhalten haben;
• innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung in dieser Studie Antitumorbehandlungen wie Chemotherapie, gezielte Therapie und traditionelle chinesische Antitumormedizin erhalten haben;
• innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung in dieser Studie eine Immuntherapie erhalten haben;
• innerhalb von 12 Wochen vor der Verabreichung in dieser Studie eine CAR-T-Behandlung erhalten haben;
• Diejenigen, die innerhalb von 4 Wochen vor der Durchführung dieser Studie andere Medikamente aus klinischen Studien eingenommen haben.