Az XNW5004 tablettákkal végzett I/II. fázisú klinikai vizsgálat értékelése kiújult/refrakter előrehaladott daganatos betegekben

Bevételi kritériumok:

• Életkor: ≥ 18 éves; Nem korlátlan
• Patológiailag igazolt, kiújult vagy refrakter non-Hodgkin limfóma (NHL). A recidíva és a refrakter definíciója a következő: Kiújulás: A remisszió elérése után az NHL megfelel a betegség progressziójának feltételeinek. A B-NHL-es betegek esetében kétvonalas gyógyszeres kezelési renden kell átesni (az első vonal CD20 monoklonális antitestet tartalmaz), vagy egy második vonalbeli szisztémás kezelési rendet, amely nem megfelelő/tolerálható (például toxikus mellékhatások stb.); T-NHL esetén első vonalbeli szisztémás kemoterápiát kell alkalmazni, vagy ha a szisztémás kemoterápia intolerancia, és célzott CD30-gyógyszereket (beleértve, de nem kizárólagosan a Vibutuximabot) vagy a cetuximabot tartalmazó kezelési rendet kell alkalmazni. Refrakter: A szisztémás gyógyszeres kezelés legalább két sémával és legalább 4 standard dózisciklusból álló teljes kúrával nem ért el részleges remissziót.
• Csak a IIa. stádiumra korlátozva, patológiásan diagnosztizált, kiújult vagy refrakter follikuláris limfómára, perifériás T-sejtes limfómára és diffúz nagy B-sejtes limfómára, ahol a kiújulást és a refraktert a 2. felvételi kritérium szerint határozzák meg: 1. kohorsz: Follikuláris limfóma (EZH2 mutáns): Alanyok, akiknek a genetikai vizsgálati eredményei EZH2 génmutációk jelenlétét mutatták ki; Ha az alany nem tud korábbi genetikai vizsgálati eredményeket közölni, vagy a korábbi genetikai vizsgálati eredményekben nem szerepel EZH2 génmutációra vonatkozó információ, tumorszövet- vagy csontvelő-mintákat (csak csontvelőinváziós alanyoknál) és vérmintákat kell szolgáltatni. Csak az EZH2 génmutációk jelenlétének a központi laboratóriumban történő megerősítése után kerülhetnek be ebbe a sorba; 2. kohorsz: Follikuláris limfóma (EZH2 vad típusú): alanyok, akiknek a genetikai vizsgálati eredményei nem mutattak EZH2 génmutációt; Ha az alany nem tud korábbi genetikai vizsgálati eredményeket közölni, vagy a korábbi genetikai vizsgálati eredményekben nem szerepel EZH2 génmutációra vonatkozó információ, tumorszövet- vagy csontvelő-mintákat (csak csontvelőinváziós alanyoknál) és vérmintákat kell szolgáltatni. Csak miután a központi laboratórium megerősítette, hogy nincs EZH2 génmutáció, akkor kerülhetnek ebbe a sorba; 3. kohorsz: Perifériás T-sejtes limfóma, a WHO limfoid szöveti daganatok 2016-os osztályozása szerint; 4. kohorsz: Diffúz nagy B-sejtes limfóma;
• Legalább egy mérhető elváltozást kell használni az értékelés alapjául
• A dózisemelési fázis során az alanyoknak a lehető legnagyobb mértékben tumorszövet- vagy csontvelő-mintákat (csak csontvelőinvázióban szenvedő alanyokra) és szájkenetet (kontrollminták) kell biztosítaniuk. Ha daganatszövet- vagy csontvelő-minta nem biztosítható, akkor azok a kutató értékelése után bevonhatók a vizsgálatba, feltéve, hogy más felvételi kritériumoknak megfelelnek;
• Várható élettartama ≥12 hét;
• Az ECOG pontszám 0-1;
• A fontos szervek funkcionális tartaléka megfelel az alábbi követelményeknek: (1) Hematopoietikus funkció: a) Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L (≥ 0,5 × 10^9/L csontvelő-infiltrációban szenvedőknél) ( A G-CSF-et a szűrési időszakot megelőző egy héten belül nem használtak rutin vérvizsgálatot, és két héten belül nem használtak hosszú hatású fehér tűt); b) Thrombocytaszám ≥ 75 × 10^9/L (≥ 50 × 10^9/L a csontvelő-infiltrációban szenvedőknél) (nem használt thrombocyta-transzfúziót vagy TPO-receptor agonistát a szűrési időszak előtti egy héten belül, rutin vérvizsgálat); c) Hemoglobin ≥ 90 g/L (a csontvelő-infiltrációhoz ≥ 70 g/L szükséges) (a szűrési időszakot megelőző egy héten belül nem történt vörösvértest transzfúzió, vagy EPO-t használtak a rutin vérvizsgálat előtt); (2) Májfunkció: szérum összbilirubin ≤ 1,5 x ULN (Gilbert-szindróma ≤ 3 ULN), alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 x ULN, ALT/AST ≤ 5 x ULN májinfiltrációban szenvedő betegeknél, és alkalikus foszfatáz ≤ 5 x ULN máj- és/vagy csontinfiltrációban szenvedő betegeknél; (3) Vesefunkció: szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN vagy a Cockcroft Gault-képlet alapján becsült kreatinin-clearance sebessége ≥ 60 ml/perc (Cockcroft Gault képlet, a részletekért lásd az 5. függeléket); (4) Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50%; (5) Nemzetközi standardizált arány (INR) vagy plazma protrombin idő (PT) ≤ 1,5 x ULN, parciális tromboplasztin idő (APTT) ≤ 1,5 x ULN.
• A nem sebészi sterilizálás során fogamzóképes korú nőbetegeknek, valamint a fogamzóképes korú nőstény partnerekkel rendelkező férfi alanyoknak orvosilag jóváhagyott fogamzásgátló módszert (például méhen belüli eszközt, fogamzásgátló tablettát vagy óvszert) kell alkalmazniuk a kezelést követő 6 hónapon belül. szűrési időszak és a vizsgálati kezelési időszak vége; A nem műtétileg sterilizált, fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív szérum HCG-teszttel kell rendelkezniük a vizsgálatba való bevonást megelőző 7 napon belül, és nem szoptathatnak;
• Kutatásspecifikus eljárások lefolytatása előtt adjon meg egy írásos beleegyező nyilatkozatot aláírással és dátummal, és legyen képes megfelelni a klinikai látogatásoknak és a kutatással kapcsolatos eljárásoknak.

Kizárási kritériumok:

• Olyan betegek, akik korábban a vizsgált gyógyszerúthoz hasonló vagy ahhoz kapcsolódó gyógyszerekkel (például EZH 1/2 vagy EZH2 inhibitorokkal) részesültek;
• Azok, akik korai stádiumban tumorellenes kezelésben részesültek, de toxicitásuk nem tért vissza (az NCI-CTCAE 5.0 szerint a toxicitás nem állt helyre ≤ 1 szintre). Egyéb toxicitások, amelyekről a kutatók úgy vélik, hogy nem befolyásolják az alanyok biztonsági értékelését, mint például a hajhullás, kizártak;
• A kórelőzményében más rosszindulatú daganatok szerepelnek a felvételt megelőző 5 évben, és nem felelnek meg a klinikai gyógyulási kritériumoknak. A következő esetek nem tartoznak ide: bőr bazálissejtes karcinóma vagy laphámsejtes karcinóma, felületes hólyagrák, méhnyakrák in situ, emlő intraduktális karcinóma in situ és pajzsmirigy papilláris karcinóma, amely helyileg kezelhető és gyógyítható.
• Károsodott szívműködés vagy klinikailag súlyos szívbetegség, beleértve a következők bármelyikét: (1) Akut miokardiális infarktus vagy instabil angina az első beadás előtt ≤ 6 hónap; (2) Pangásos szívelégtelenség (a New York Heart Association besorolása a szívműködés III. vagy IV. osztályába); (3) Nem korrigált súlyos aritmia és magas vérnyomás ≥ 150/100 Hgmm; (4) Meghosszabbodott QTc-intervallum (>450 ms férfiaknál és > 470 ms nőknél) (Fredericia képlete); (5) A kórelőzményében más jelentős szív- és érrendszeri betegségek szerepelnek (például billentyűcsere műtét, koszorúér bypass műtét stb.).
• Súlyos szisztémás aktív fertőzés;
• HIV pozitív és szifilisz (Anti TB) pozitív egyének;
• A HBsAg pozitív és a HBV-DNS kópiaszám magasabb, mint a kimutatási érték normál felső határa; Vagy a HBcAb pozitív és a HBV-DNS kópiaszám magasabb, mint a kimutatási érték normál felső határa; A HCV antitest pozitív, és a HCV RNS kópiaszáma magasabb, mint a kimutatási érték normál felső határa;
• Ennek a tesztnek az első beadását megelőző egy hónapon belül történt a COVID-19 elleni oltás, és a teszt első beadása előtt három hónapon belül más oltások is előfordultak;
• Azok az alanyok, akikről ismert, hogy allergiásak a vizsgálati gyógyszerre vagy annak hatóanyagaira vagy segédanyagaira;
• Azok a betegek, akiken a kezelés megkezdése előtt 4 héten belül jelentős műtéten estek át, vagy a vizsgálati időszak alatt jelentős műtétet terveznek (kivéve az olyan műtéteket, mint a punkció vagy a nyirokcsomó-biopszia);
• Az alany nem tud nyelni, vagy kórtörténetében aktív gyomor-bélrendszeri gyulladás, krónikus hasmenés, ismert divertikulózis szerepel, vagy gyomoreltávolításon vagy gyomorszalagozáson esett át, ami befolyásolja a gyógyszer felszívódását. De a protonpumpa-gátlókkal kezelt gastrooesophagealis reflux betegség megengedett (ha nincs lehetőség gyógyszerkölcsönhatásra);
• Azok az alanyok, akik ismert CYP3A4 inhibitorokat/induktorokat szedtek az első beadást megelőző 14 napon belül (a részletekért lásd a 7. függeléket);
• T-sejtes limfoblasztos limfóma (T-LBL) vagy T-sejtes limfoblaszt leukémia (T-ALL) anamnézisében;
• Bármilyen rosszindulatú mieloid daganat anamnézisében, beleértve a mielodiszpláziás szindrómát (MDS), vagy az MDS-hez vagy mieloproliferatív daganatokhoz (MPN) kapcsolatos abnormális kimutatási mutatókat;
• Olyan személyek, akiknek kórtörténetében pszichotróp anyagokkal való visszaélés vagy kábítószer-használat volt tapasztalható;
• Ismeretes, hogy az alanyoknak vérzésre hajlamos betegségeik vannak, mint például von Willebrand-kór vagy hemofília, vagy hosszú távú warfarinnal vagy más K-vitamin antagonistákkal (például fenil-propanoid kumarinnal) végzett kezelésre van szükségük;
• Azok a személyek, akik esetleg más okok miatt nem tudják befejezni ezt a tanulmányt, vagy akikről a kutató úgy gondolja, hogy nem kellene szerepelni.
• Korábban központi idegrendszeri rendellenességek szenvedtek vagy kísértek, beleértve, de nem kizárólagosan: epilepszia, bénulás, szélütés, súlyos agysérülés, időskori demencia, Parkinson-kór, kisagyi betegség, szerves agyszindróma, mentális betegség stb.;
• A központi idegrendszer vagy a here invázió jelenléte;
• Csak IIa stádium: 3b fokozatú follikuláris limfóma, vegyes szövettani vizsgálat vagy follikuláris limfóma, amely szövettanilag diffúz nagy B-sejtes limfómává alakul át;
• Csak IIa stádium: Diffúz nagy B-sejtes limfóma, amelyet FISH-teszttel diagnosztizáltak MYC, BCL-2 és/vagy BCL-6 átrendeződéssel;
• Csak IIa stádium: mycosis fungoides, S é zary szindróma és primer bőrnagyobbodott T-sejtes limfóma;
• Burkitt limfóma, egy szürke terület limfóma a diffúz nagy B-sejtes limfóma és Burkitt limfóma között, és egy szürke terület limfóma a diffúz nagy B-sejtes limfóma és a Hodgkin limfóma között;
• Korábban szervátültetésen vagy allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáción (ALLo HSCT) részesült;
• Ebben a kísérletben az auto-HSCT-t (autológ hematopoietikus őssejt-transzplantáció) a beadás előtt 3 hónappal végeztük;
• Immunszuppresszánsokat használnak, többek között, de nem kizárólagosan: ciklosporint, takrolimuszt stb., amelyeket a beadást megelőző 2 héten belül alkalmaztak ebben a vizsgálatban; A beadás előtt 7 napon belül kapjon nagy dózisú kortikoszteroidokat (10 mg-nál nagyobb napi dózisú prednizont vagy más kortikoszteroidok egyenértékű dózisát);
• Ebben a vizsgálatban a beadás előtt 4 héten belül sugárterápiát kapott;
• Ebben a kísérletben a beadást megelőző 4 héten belül daganatellenes kezelést kapott, például kemoterápiát, célzott terápiát és daganatellenes hagyományos kínai orvoslást;
• Ebben a vizsgálatban a beadást megelőző 4 héten belül immunterápiában részesült;
• Ebben a vizsgálatban CAR-T kezelésben részesült a beadás előtt 12 héten belül;
• Azok, akik a vizsgálat megkezdése előtt 4 héten belül használtak bármilyen más klinikai vizsgálati gyógyszert.