For at evaluere en fase I/II klinisk undersøgelse af XNW5004-tabletter hos patienter med recidiverende/refraktære avancerede tumorer

Inklusionskriterier:

• Alder: ≥ 18 år gammel; Køn ubegrænset
• Patologisk bekræftet, recidiverende eller refraktær non-Hodgkins lymfom (NHL). Definitionen af ​​recidiv og refraktær er som følger: Recidiv: Efter opnåelse af remission opfylder NHL betingelserne for sygdomsprogression. For B-NHL-patienter bør de gennemgå et to-linjes lægemiddelbehandlingsregime (med den første linje indeholdende CD20 monoklonalt antistof) eller en anden linje systemisk behandlingsregime, der ikke er egnet/tolereret (såsom toksiske bivirkninger osv.); For T-NHL bør der gives førstelinjes systemisk kemoterapi, eller hvis systemisk kemoterapi er intolerant, og et regime indeholdende målrettede CD30-lægemidler (inklusive men ikke begrænset til Vibutuximab) eller cetuximab bør administreres. Refraktær: Systemisk medicinbehandling med mindst to regimer og et samlet forløb på ikke mindre end 4 cyklusser af dosisstandard har ikke opnået delvis remission.
• Kun begrænset til stadium IIa, patologisk diagnosticeret, recidiverende eller refraktært follikulært lymfom, perifert T-celle lymfom og diffust storcellet B-celle lymfom, med recidiv og refraktær defineret i henhold til inklusionskriterier 2: Kohorte 1: Follikulært lymfom (EZH2 mutant): Forsøgspersoner, hvis genetiske testresultater viste tilstedeværelsen af ​​EZH2-genmutationer; Hvis forsøgspersonen ikke er i stand til at give tidligere genetiske testresultater, eller der ikke er nogen EZH2-genmutationsoplysninger i de tidligere genetiske testresultater, skal der gives tumorvævsprøver eller knoglemarvsprøver (kun for forsøgspersoner med knoglemarvsinvasion) og blodprøver. Først efter at have bekræftet tilstedeværelsen af ​​EZH2-genmutationer i det centrale laboratorium, kan de inkluderes i denne kø; Kohorte 2: Follikulært lymfom (EZH2-vildtype): forsøgspersoner, hvis genetiske testresultater ikke viste nogen EZH2-genmutationer; Hvis forsøgspersonen ikke er i stand til at give tidligere genetiske testresultater, eller der ikke er nogen EZH2-genmutationsoplysninger i de tidligere genetiske testresultater, skal der gives tumorvævsprøver eller knoglemarvsprøver (kun for forsøgspersoner med knoglemarvsinvasion) og blodprøver. Først efter bekræftelse fra centrallaboratoriet på, at der ikke er nogen EZH2-genmutation, kan de indgå i denne kø; Kohorte 3: Perifert T-cellelymfom, ifølge WHO-klassifikationen fra 2016 af lymfoidvævstumorer; Kohorte 4: Diffust storcellet B-celle lymfom;
• Mindst én målbar læsion bør anvendes som evalueringsgrundlag
• Under dosiseskaleringsfasen skal forsøgspersonerne give tumorvævsprøver eller knoglemarvsprøver (begrænset til forsøgspersoner med knoglemarvsinvasion) og orale podninger (kontrolprøver) så meget som muligt. Hvis tumorvævs- eller knoglemarvsprøver ikke kan tilvejebringes, kan de inkluderes i undersøgelsen efter evaluering af forskeren, forudsat at de opfylder andre inklusionskriterier;
• Har en forventet levetid på ≥12 uger;
• ECOG-score er 0-1;
• Den funktionelle reserve af vigtige organer opfylder følgende krav: (1) Hæmatopoietisk funktion: a) Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L (≥ 0,5 × 10^9/L for dem med knoglemarvsinfiltration) ( G-CSF blev ikke brugt inden for en uge før screeningsperiodens blodrutineundersøgelse, og langtidsvirkende hvid nål blev ikke brugt inden for to uger); b) Trombocyttal ≥ 75 × 10^9/L (≥ 50 × 10^9/L for dem med knoglemarvsinfiltration) (ingen blodpladetransfusion eller TPO-receptoragonist brugt inden for en uge før screeningsperiodens blodrutineundersøgelse); c) Hæmoglobin ≥ 90 g/L (knoglemarvsinfiltration kræver ≥ 70 g/L) (ingen røde blodlegemer blev transfunderet, eller EPO blev brugt inden for en uge før screeningsperiodens blodrutineundersøgelse); (2) Leverfunktion: serum total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (Gilberts syndrom ≤ 3 ULN), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN, ALT/AST ≤ 5 x ULN til patienter med leverinfiltration. og alkalisk fosfatase ≤ 5 x ULN for patienter med lever- og/eller knogleinfiltration; (3) Nyrefunktion: serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance-hastighed estimeret baseret på Cockcroft Gault-formel ≥ 60 ml/min (Cockcroft Gault-formel, se Appendiks 5 for detaljer); (4) Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %; (5) International standardiseret ratio (INR) eller plasmaprotrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN, partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 x ULN.
• Ikke-kirurgisk sterilisation eller kvindelige patienter i den fødedygtige alder, såvel som mandlige forsøgspersoner, hvis partnere er kvinder i den fødedygtige alder, er forpligtet til at bruge en medicinsk godkendt præventionsforanstaltning (såsom en intrauterin enhed, p-pille eller kondom) inden for 6 måneder efter screeningsperiode og afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingsperioden; Ikke-kirurgisk steriliserede kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum-HCG-test inden for 7 dage før optagelse i undersøgelsen og skal være ikke-ammende;
• Før du udfører forskningsspecifikke procedurer, skal du give en skriftlig informeret samtykkeerklæring med en underskrift og dato og være i stand til at overholde kliniske besøg og forskningsrelaterede procedurer.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med lægemidler, der ligner eller er relateret til forsøgsmedicinen (såsom EZH 1/2- eller EZH2-hæmmere);
• De, der har modtaget antitumorbehandling i det tidlige stadie, men ikke har genvundet deres toksicitet (ifølge NCI-CTCAE 5.0 er toksiciteten ikke kommet sig til ≤ 1 niveau). Andre toksiciteter, som forskerne mener ikke påvirker sikkerhedsvurderingen af ​​forsøgspersonerne, såsom hårtab, er udelukket;
• Har en anamnese med andre maligne tumorer inden for de 5 år forud for indskrivning og opfylder ikke kliniske helbredskriterier. Følgende tilfælde er udelukket: hudbasalcellekarcinom eller pladecellecarcinom, overfladisk blærecancer, cervixcarcinom in situ, bryst intraduktal carcinom in situ og thyroidea papillær carcinom, der kan behandles lokalt og er blevet helbredt.
• Nedsat hjertefunktion eller klinisk alvorlig hjertesygdom, herunder en eller flere af følgende: (1) Akut myokardieinfarkt eller ustabil angina før første administration ≤ 6 måneder; (2) Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klassificering af hjertefunktion som III eller IV); (3) Ukorrigeret alvorlig arytmi og hypertension ≥ 150/100 mmHg; (4) Forlænget QTc-interval (defineret som>450ms hos mænd og>470ms hos kvinder) (Fredericias formel); (5) Har en historie med andre større hjerte-kar-sygdomme (såsom ventiludskiftningskirurgi, koronararterie-bypass-operation osv.).
• Alvorlig systemisk aktiv infektion;
• HIV-positive og syfilis (Anti TB) positive individer;
• HBsAg-positiv og HBV-DNA-kopital højere end den normale øvre grænse for detektionsværdi; Eller HBcAb-positiv og HBV-DNA-kopital højere end den normale øvre grænse for detektionsværdi; HCV-antistof er positivt, og kopiantallet af HCV-RNA er højere end den normale øvre grænse for detektionsværdien;
• Der er en historie med COVID-19-vaccination inden for en måned før den første administration af denne test, og der er en historie med andre vacciner inden for tre måneder før den første administration af denne test;
• Forsøgspersoner, der vides at være allergiske over for forsøgslægemidlet eller dets aktive ingredienser eller hjælpestoffer;
• Patienter, der har gennemgået en større operation inden for 4 uger før behandlingens start eller planlægger at gennemgå en større operation i denne undersøgelsesperiode (undtagen operationer såsom punktur eller lymfeknudebiopsi);
• Forsøgspersonen er ude af stand til at synke, eller har en historie med aktiv gastrointestinal inflammation, kronisk diarré, kendt divertikulose eller har gennemgået gastrectomi eller mavebånd, der påvirker lægemiddelabsorptionen. Men gastroøsofageal reflukssygdom, der er blevet behandlet med protonpumpehæmmere, er tilladt (hvis der ikke er mulighed for lægemiddelinteraktion);
• Forsøgspersoner, der tog kendte CYP3A4-hæmmere/inducere inden for 14 dage før den første administration (se bilag 7 for detaljer);
• Anamnese med T-celle lymfatisk lymfom (T-LBL) eller T-celle lymfatisk leukæmi (T-ALL);
• Enhver historie med maligne myeloide tumorer, herunder myelodysplastisk syndrom (MDS), eller unormale detektionsindikatorer relateret til MDS eller myeloproliferative tumorer (MPN);
• Personer med en historie med misbrug eller stofbrug af psykotrope stoffer;
• Det er kendt, at forsøgspersonerne har blødningstilbøjelige sygdomme, såsom von Willebrands sygdom eller hæmofili, eller kræver langtidsbehandling med warfarin eller andre vitamin K-antagonister (såsom phenylpropanoid coumarin);
• Personer, som muligvis ikke er i stand til at gennemføre denne undersøgelse af andre årsager, eller som forskeren mener ikke bør inkluderes.
• Tidligere lider af eller ledsaget af lidelser i centralnervesystemet, herunder, men ikke begrænset til: epilepsi, lammelse, slagtilfælde, alvorlig hjerneskade, senil demens, Parkinsons sygdom, cerebellar sygdom, organisk hjernesyndrom, psykisk sygdom, etc;
• Tilstedeværelsen af ​​centralnervesystemet eller testikelinvasion;
• Kun trin IIa: follikulært lymfom grad 3b, blandet histologi eller follikulært lymfom histologisk transformeret til diffust storcellet B-celle lymfom;
• Kun trin IIa: Diffust storcellet B-celle lymfom diagnosticeret ved FISH-test med MYC, BCL-2 og/eller BCL-6 omlejring;
• Kun trin IIa: mycosis fungoides, S é zary syndrom og primært kutant forstørret T-cellelymfom;
• Burkitt's lymfom, et gråt område lymfom mellem diffust storcellet B-celle lymfom og Burkitt's lymfom, og et grå område lymfom mellem diffust storcellet B-celle lymfom og Hodgkin's lymfom;
• Tidligere modtaget organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (ALLo HSCT);
• Auto-HSCT (autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation) blev udført inden for 3 måneder før administration i dette eksperiment;
• Immunsuppressiva bliver brugt, herunder men ikke begrænset til: cyclosporin, tacrolimus osv. brugt inden for 2 uger før administration i dette forsøg; Inden for 7 dage før administration skal du modtage højdosis kortikosteroider (prednison med en daglig dosis større end 10 mg eller tilsvarende doser af andre kortikosteroider);
• Modtog strålebehandling inden for 4 uger før administration i dette forsøg;
• Modtog antitumorbehandlinger såsom kemoterapi, målrettet terapi og antitumor traditionel kinesisk medicin inden for 4 uger før administration i dette forsøg;
• Modtog immunterapi inden for 4 uger før administration i dette forsøg;
• Modtog CAR-T-behandling inden for 12 uger før administration i dette forsøg;
• De, der har brugt andre lægemidler i kliniske forsøg inden for 4 uger før administrationen af ​​dette forsøg.