Ter evaluatie van een klinische fase I/II-studie met XNW5004-tabletten bij patiënten met recidiverende/refractaire gevorderde tumoren

Inclusiecriteria:

• Leeftijd: ≥ 18 jaar; Geslacht onbeperkt
• Pathologisch bevestigd, recidiverend of refractair non-Hodgkin-lymfoom (NHL). De definitie van recidief en refractair is als volgt: Recidief: Na het bereiken van remissie voldoet NHL aan de voorwaarden voor ziekteprogressie. Voor B-NHL-patiënten moeten zij een behandelingsregime van twee lijnen ondergaan (waarbij de eerste lijn monoklonaal antilichaam CD20 bevat), of een systemisch behandelingsregime van de tweede lijn dat niet geschikt/getolereerd is (zoals toxische bijwerkingen, enz.); Voor T-NHL moet eerstelijns systemische chemotherapie worden toegediend, of als systemische chemotherapie intolerant is, moet een regime met gerichte CD30-geneesmiddelen (inclusief maar niet beperkt tot Vibutuximab) of cetuximab worden toegediend. Refractair: Systemische medicamenteuze behandeling met ten minste twee regimes en een totale kuur van niet minder dan 4 cycli met standaarddosis heeft geen gedeeltelijke remissie bereikt.
• Alleen beperkt tot stadium IIa, pathologisch gediagnosticeerd, recidiverend of refractair folliculair lymfoom, perifeer T-cellymfoom en diffuus grootcellig B-cellymfoom, met recidief en refractair gedefinieerd volgens inclusiecriteria 2: Cohort 1: Folliculair lymfoom (EZH2-mutant): Proefpersonen bij wie de genetische testresultaten de aanwezigheid van EZH2-genmutaties aantoonden; Als de proefpersoon niet in staat is eerdere genetische testresultaten te overleggen of als er geen informatie over de EZH2-genmutatie aanwezig is in de eerdere genetische testresultaten, moeten tumorweefselmonsters of beenmergmonsters (alleen voor proefpersonen met beenmerginvasie) en bloedmonsters worden verstrekt. Pas nadat de aanwezigheid van EZH2-genmutaties in het centrale laboratorium is bevestigd, kunnen deze in deze wachtrij worden opgenomen; Cohort 2: Folliculair lymfoom (EZH2-wildtype): proefpersonen bij wie de genetische testresultaten geen EZH2-genmutaties aantoonden; Als de proefpersoon niet in staat is eerdere genetische testresultaten te overleggen of als er geen informatie over de EZH2-genmutatie aanwezig is in de eerdere genetische testresultaten, moeten tumorweefselmonsters of beenmergmonsters (alleen voor proefpersonen met beenmerginvasie) en bloedmonsters worden verstrekt. Pas na bevestiging door het centrale laboratorium dat er geen sprake is van een EZH2-genmutatie kunnen zij in deze wachtrij worden opgenomen; Cohort 3: Perifeer T-cellymfoom, volgens de WHO-classificatie van lymfoïde weefseltumoren uit 2016; Cohort 4: Diffuus grootcellig B-cellymfoom;
• Als evaluatiebasis moet ten minste één meetbare laesie worden gebruikt
• Tijdens de dosisescalatiefase moeten proefpersonen zoveel mogelijk tumorweefselmonsters of beenmergmonsters (beperkt tot proefpersonen met beenmerginvasie) en orale uitstrijkjes (controlemonsters) verstrekken. Indien tumorweefsel- of beenmergmonsters niet kunnen worden aangeleverd, kunnen deze na beoordeling door de onderzoeker in het onderzoek worden betrokken, mits zij aan andere inclusiecriteria voldoen;
• Heeft een levensverwachting van ≥12 weken;
• De ECOG-score is 0-1;
• De functionele reserve van belangrijke organen voldoet aan de volgende vereisten: (1) Hematopoietische functie: a) Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/l (≥ 0,5 × 10^9/l voor mensen met beenmerginfiltratie) ( G-CSF is niet binnen één week vóór de screeningsperiode gebruikt (bloedroutineonderzoek) en er is niet binnen twee weken een langwerkende witte naald gebruikt); b) Aantal bloedplaatjes ≥ 75 × 10^9/l (≥ 50 × 10^9/l voor mensen met beenmerginfiltratie) (geen bloedplaatjestransfusie of TPO-receptoragonist gebruikt binnen een week vóór de screeningsperiode, routinematig bloedonderzoek); c) Hemoglobine ≥ 90 g/l (beenmerginfiltratie vereist ≥ 70 g/l) (er zijn geen rode bloedcellen getransfundeerd of EPO gebruikt binnen één week vóór de screeningsperiode, routinematig bloedonderzoek); (2) Leverfunctie: totaal bilirubine in serum ≤ 1,5 x ULN (syndroom van Gilbert ≤ 3 ULN), alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 x ULN, ALAT/ASAT ≤ 5 x ULN voor patiënten met leverinfiltratie, en alkalische fosfatase ≤ 5 x ULN voor patiënten met lever- en/of botinfiltratie; (3) Nierfunctie: serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring geschat op basis van de Cockcroft Gault-formule ≥ 60 ml/min (Cockcroft Gault-formule, zie bijlage 5 voor details); (4) Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 50%; (5) Internationale gestandaardiseerde ratio (INR) of plasmaprotrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN, partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 x ULN.
• Niet-chirurgische sterilisatie of vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd, evenals mannelijke proefpersonen van wie de partners vrouw zijn in de vruchtbare leeftijd, zijn verplicht om binnen 6 maanden na de geboorte een medisch goedgekeurd anticonceptiemiddel te gebruiken (zoals een spiraaltje, anticonceptiepil of condoom). screeningperiode en het einde van de studiebehandelingsperiode; Niet-chirurgisch gesteriliseerde vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een negatieve serum-HCG-test ondergaan en mogen geen borstvoeding geven;
• Voordat u onderzoeksspecifieke procedures uitvoert, moet u een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsformulier verstrekken met een handtekening en datum, zodat u kunt voldoen aan klinische bezoeken en onderzoeksgerelateerde procedures.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die eerder een behandeling hebben ondergaan met geneesmiddelen die vergelijkbaar zijn met of verband houden met de onderzoeksroute (zoals EZH 1/2- of EZH2-remmers);
• Degenen die in een vroeg stadium een ​​antitumorbehandeling hebben ondergaan, maar hun toxiciteit niet hebben hersteld (volgens NCI-CTCAE 5.0 is de toxiciteit niet hersteld tot een niveau van ≤ 1). Andere toxiciteiten waarvan de onderzoekers menen dat ze de veiligheidsevaluatie van de proefpersonen niet beïnvloeden, zoals haaruitval, zijn uitgesloten;
• Een voorgeschiedenis hebben van andere kwaadaardige tumoren binnen de 5 jaar voorafgaand aan inschrijving en niet voldoen aan de klinische genezingscriteria. Uitgesloten zijn de volgende gevallen: huidbasaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom, oppervlakkige blaaskanker, baarmoederhalscarcinoom in situ, intraductaal borstcarcinoom in situ en lokaal behandelbaar en genezen schildklierpapillaircarcinoom.
• Verminderde hartfunctie of klinisch ernstige hartziekte, waaronder een van de volgende: (1) Acuut myocardinfarct of instabiele angina vóór de eerste toediening ≤ 6 maanden; (2) Congestief hartfalen (classificatie van de hartfunctie door de New York Heart Association als III of IV); (3) Ongecorrigeerde ernstige aritmie en hypertensie ≥ 150/100 mmHg; (4) Verlengd QTc-interval (gedefinieerd als>450 ms bij mannen en>470 ms bij vrouwen) (formule van Fredericia); (5) Een voorgeschiedenis heeft van andere ernstige hart- en vaatziekten (zoals klepvervangende operaties, coronaire bypassoperaties, enz.).
• Ernstige systemisch actieve infectie;
• HIV-positieve en syfilis (Anti-TB) positieve individuen;
• HBsAg-positief en HBV-DNA-kopieaantal hoger dan de normale bovengrens van de detectiewaarde; Of HBcAb-positief en HBV-DNA-kopieaantal hoger dan de normale bovengrens van de detectiewaarde; HCV-antilichaam is positief en het kopieaantal van HCV-RNA is hoger dan de normale bovengrens van de detectiewaarde;
• Er is een voorgeschiedenis van COVID-19-vaccinatie binnen één maand vóór de eerste toediening van deze test, en er is een voorgeschiedenis van andere vaccins binnen drie maanden vóór de eerste toediening van deze test;
• Proefpersonen waarvan bekend is dat ze allergisch zijn voor het onderzoeksgeneesmiddel of de actieve ingrediënten of hulpstoffen ervan;
• Patiënten die binnen 4 weken vóór aanvang van de behandeling een grote operatie hebben ondergaan of van plan zijn tijdens deze onderzoeksperiode een grote operatie te ondergaan (exclusief operaties zoals punctie of lymfeklierbiopsie);
• De patiënt kan niet slikken, of heeft een voorgeschiedenis van actieve gastro-intestinale ontstekingen, chronische diarree, bekende diverticulose, of heeft een gastrectomie of maagband ondergaan die de absorptie van het geneesmiddel beïnvloedt. Maar gastro-oesofageale refluxziekte die is behandeld met protonpompremmers is toegestaan ​​(als er geen mogelijkheid is tot geneesmiddelinteractie);
• Proefpersonen die binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening bekende CYP3A4-remmers/-inductoren hebben gebruikt (zie bijlage 7 voor details);
• Voorgeschiedenis van T-cellymfoblastisch lymfoom (T-LBL) of T-cellymfoblastische leukemie (T-ALL);
• Elke voorgeschiedenis van kwaadaardige myeloïde tumoren, waaronder myelodysplastisch syndroom (MDS), of abnormale detectie-indicatoren gerelateerd aan MDS of myeloproliferatieve tumoren (MPN);
• Personen met een voorgeschiedenis van misbruik of drugsgebruik van psychotrope stoffen;
• Het is bekend dat de proefpersonen bloedingsgevoelige ziekten hebben, zoals de ziekte van von Willebrand of hemofilie, of een langdurige behandeling met warfarine of andere vitamine K-antagonisten (zoals fenylpropanoïdecoumarine) nodig hebben;
• Individuen die dit onderzoek om andere redenen mogelijk niet kunnen voltooien of van wie de onderzoeker meent dat ze niet mogen worden opgenomen.
• Eerder lijden aan of gepaard gaan met stoornissen van het centrale zenuwstelsel, inclusief maar niet beperkt tot: epilepsie, verlamming, beroerte, ernstig hersenletsel, seniele dementie, de ziekte van Parkinson, cerebellaire ziekte, organisch hersensyndroom, psychische aandoeningen, enz.;
• De aanwezigheid van een invasie van het centrale zenuwstelsel of de testikel;
• Alleen stadium IIa: folliculair lymfoom graad 3b, gemengde histologie, of folliculair lymfoom histologisch getransformeerd in diffuus grootcellig B-cellymfoom;
• Alleen stadium IIa: Diffuus grootcellig B-cellymfoom gediagnosticeerd door FISH-testen met MYC-, BCL-2- en/of BCL-6-herschikking;
• Alleen stadium IIa: mycosis fungoides, Sézary-syndroom en primair cutaan vergroot T-cellymfoom;
• Burkitt-lymfoom, een grijs gebied-lymfoom tussen diffuus grootcellig B-cellymfoom en Burkitt-lymfoom, en een grijs gebied-lymfoom tussen diffuus grootcellig B-cellymfoom en Hodgkin-lymfoom;
• Eerder een orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (ALLo HSCT) hebben ondergaan;
• Auto-HSCT (autologe hematopoëtische stamceltransplantatie) werd in dit experiment binnen 3 maanden vóór toediening uitgevoerd;
• Er worden immunosuppressiva gebruikt, inclusief maar niet beperkt tot: cyclosporine, tacrolimus, etc. gebruikt binnen 2 weken voorafgaand aan toediening in dit onderzoek; Ontvang binnen 7 dagen vóór toediening hoge doses corticosteroïden (prednison met een dagelijkse dosis groter dan 10 mg of equivalente doses van andere corticosteroïden);
• Radiotherapie ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan toediening in dit onderzoek;
• antitumorbehandelingen heeft ontvangen, zoals chemotherapie, gerichte therapie en traditionele Chinese antitumorgeneeskunde, binnen 4 weken vóór toediening in dit onderzoek;
• Immunotherapie ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan toediening in dit onderzoek;
• CAR-T-behandeling ontvangen binnen 12 weken voorafgaand aan toediening in dit onderzoek;
• Degenen die binnen 4 weken voorafgaand aan de toediening van dit onderzoek andere klinische onderzoeksgeneesmiddelen hebben gebruikt.