Para avaliar um estudo clínico de fase I/II de comprimidos XNW5004 em pacientes com tumores avançados recidivantes/refratários

Critérios de inclusão:

• Idade: ≥ 18 anos; Gênero ilimitado
• Linfoma não Hodgkin (LNH) patologicamente confirmado, recidivante ou refratário. A definição de recorrência e refratário é a seguinte: Recorrência: Após atingir a remissão, o LNH reúne as condições para progressão da doença. Para pacientes com LNH-B, eles devem ser submetidos a um regime de tratamento medicamentoso de duas linhas (com a primeira linha contendo anticorpo monoclonal CD20) ou a um regime de tratamento sistêmico de segunda linha que não seja adequado/tolerado (como efeitos colaterais tóxicos, etc.); Para LNH-T, deve ser administrada quimioterapia sistêmica de primeira linha ou, se a quimioterapia sistêmica for intolerante, um regime contendo medicamentos CD30 direcionados (incluindo, entre outros, Vibutuximabe) ou cetuximabe deve ser administrado. Refratário: O tratamento medicamentoso sistêmico com pelo menos dois regimes e um curso total de não menos que 4 ciclos de dose padrão não alcançou remissão parcial.
• Limitado apenas ao linfoma folicular de estágio IIa, diagnosticado patologicamente, recidivante ou refratário, linfoma periférico de células T e linfoma difuso de grandes células B, com recorrência e refratário definidos de acordo com os critérios de inclusão 2: Coorte 1: Linfoma folicular (mutante EZH2): Indivíduos cujos resultados dos testes genéticos mostraram a presença de mutações no gene EZH2; Se o sujeito não puder fornecer resultados de testes genéticos anteriores ou não houver informações sobre a mutação do gene EZH2 nos resultados de testes genéticos anteriores, amostras de tecido tumoral ou de medula óssea (apenas para indivíduos com invasão da medula óssea) e amostras de sangue devem ser fornecidas. Somente após a confirmação da presença de mutações no gene EZH2 no laboratório central é que elas podem ser incluídas nesta fila; Coorte 2: Linfoma folicular (EZH2 tipo selvagem): indivíduos cujos resultados dos testes genéticos não mostraram mutações no gene EZH2; Se o sujeito não puder fornecer resultados de testes genéticos anteriores ou não houver informações sobre a mutação do gene EZH2 nos resultados de testes genéticos anteriores, amostras de tecido tumoral ou de medula óssea (apenas para indivíduos com invasão da medula óssea) e amostras de sangue devem ser fornecidas. Somente após a confirmação do laboratório central de que não há mutação no gene EZH2 é que poderão ser incluídos nesta fila; Coorte 3: Linfoma periférico de células T, de acordo com a classificação de tumores do tecido linfóide de 2016 da OMS; Coorte 4: Linfoma difuso de grandes células B;
• Pelo menos uma lesão mensurável deve ser usada como base de avaliação
• Durante a fase de aumento da dose, os indivíduos devem fornecer amostras de tecido tumoral ou amostras de medula óssea (limitadas a indivíduos com invasão da medula óssea) e esfregaços orais (amostras de controlo), tanto quanto possível. Caso não seja possível fornecer amostras de tecido tumoral ou de medula óssea, elas poderão ser incluídas no estudo após avaliação do pesquisador, desde que atendam a outros critérios de inclusão;
• Tem expectativa de vida ≥12 semanas;
• A pontuação ECOG é 0-1;
• A reserva funcional de órgãos importantes atende aos seguintes requisitos: (1) Função hematopoiética: a) Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L (≥ 0,5 × 10^9/L para aqueles com infiltração de medula óssea) ( O G-CSF não foi usado uma semana antes do exame de rotina de sangue do período de triagem e a agulha branca de ação prolongada não foi usada dentro de duas semanas); b) Contagem de plaquetas ≥ 75 × 10^9/L (≥ 50 × 10^9/L para aqueles com infiltração de medula óssea) (sem transfusão de plaquetas ou agonista do receptor TPO usado dentro de uma semana antes do exame de rotina de sangue do período de triagem); c) Hemoglobina ≥ 90 g/L (a infiltração da medula óssea requer ≥ 70 g/L) (nenhuma transfusão de hemácias ou EPO foi usada dentro de uma semana antes do exame de sangue de rotina do período de triagem); (2) Função hepática: bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN (síndrome de Gilbert ≤ 3 LSN), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN, ALT/AST ≤ 5 x LSN para pacientes com infiltração hepática, e fosfatase alcalina ≤ 5 x LSN para pacientes com infiltração hepática e/ou óssea; (3) Função renal: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou taxa de depuração de creatinina estimada com base na fórmula de Cockcroft Gault ≥ 60 mL/min (fórmula de Cockcroft Gault, consulte o Apêndice 5 para detalhes); (4) Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%; (5) Razão padronizada internacional (INR) ou tempo de protrombina plasmática (PT) ≤ 1,5 x LSN, tempo de tromboplastina parcial (APTT) ≤ 1,5 x LSN.
• Esterilização não cirúrgica ou pacientes do sexo feminino em idade fértil, bem como indivíduos do sexo masculino cujos parceiros são mulheres em idade fértil, são obrigados a usar uma medida contraceptiva medicamente aprovada (como um dispositivo intra-uterino, pílula anticoncepcional ou preservativo) dentro de 6 meses após a período de triagem e final do período de tratamento do estudo; Pacientes do sexo feminino não esterilizadas cirurgicamente em idade fértil devem ter um teste sérico de HCG negativo nos 7 dias anteriores à inscrição no estudo e não devem estar amamentando;
• Antes de realizar procedimentos específicos de pesquisa, forneça um formulário de consentimento informado por escrito com assinatura e data, e seja capaz de cumprir as visitas clínicas e procedimentos relacionados à pesquisa.

Critérios de exclusão:

• Pacientes que já receberam tratamento com medicamentos semelhantes ou relacionados à via do medicamento experimental (como inibidores de EZH 1/2 ou EZH2);
• Aqueles que receberam tratamento antitumoral na fase inicial, mas não recuperaram a sua toxicidade (de acordo com o NCI-CTCAE 5.0, a toxicidade não recuperou para o nível ≤ 1). Outras toxicidades que os pesquisadores acreditam não afetar a avaliação de segurança dos sujeitos, como a queda de cabelo, são excluídas;
• Ter histórico de outros tumores malignos nos 5 anos anteriores à inscrição e não atender aos critérios de cura clínica. São excluídos os seguintes casos: carcinoma basocelular de pele ou carcinoma espinocelular, câncer superficial de bexiga, carcinoma cervical in situ, carcinoma intraductal de mama in situ e carcinoma papilífero de tireoide que podem ser tratados localmente e foram curados.
• Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente grave, incluindo qualquer um dos seguintes: (1) Infarto agudo do miocárdio ou angina instável antes da primeira administração ≤ 6 meses; (2) Insuficiência cardíaca congestiva (classificação da função cardíaca da New York Heart Association como III ou IV); (3) Arritmia grave e hipertensão não corrigida ≥ 150/100mmHg; (4) Intervalo QTc estendido (definido como>450ms em homens e>470ms em mulheres) (fórmula de Fredericia); (5) Ter histórico de outras doenças cardiovasculares importantes (como cirurgia de troca valvar, cirurgia de revascularização do miocárdio, etc.).
• Infecção ativa sistêmica grave;
• Indivíduos HIV positivos e sífilis (Anti TB) positivos;
• HBsAg positivo e número de cópias de HBV-DNA superior ao limite superior normal do valor de detecção; Ou HBcAb positivo e número de cópias de HBV-DNA superior ao limite superior normal do valor de detecção; O anticorpo do HCV é positivo e o número de cópias do RNA do HCV é superior ao limite superior normal do valor de detecção;
• Há histórico de vacinação contra COVID-19 no período de um mês antes da primeira administração deste teste, e há histórico de outras vacinas no período de três meses antes da primeira administração deste teste;
• Indivíduos que são alérgicos ao medicamento experimental ou aos seus ingredientes ativos ou excipientes;
• Pacientes que foram submetidos a uma grande cirurgia nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento ou planejam se submeter a uma grande cirurgia durante este período do estudo (excluindo cirurgias como punção ou biópsia de linfonodo);
• O sujeito é incapaz de engolir ou tem histórico de inflamação gastrointestinal ativa, diarréia crônica, diverticulose conhecida ou foi submetido a gastrectomia ou banda gástrica que afeta a absorção do medicamento. Mas a doença do refluxo gastroesofágico tratada com inibidores da bomba de prótons é permitida (se não houver possibilidade de interação medicamentosa);
• Indivíduos que tomaram inibidores/indutores conhecidos do CYP3A4 nos 14 dias anteriores à primeira administração (ver Apêndice 7 para detalhes);
• História de linfoma linfoblástico de células T (T-LBL) ou leucemia linfoblástica de células T (T-ALL);
• Qualquer história de tumores mieloides malignos, incluindo síndrome mielodisplásica (SMD), ou indicadores de detecção anormais relacionados à SMD ou tumores mieloproliferativos (NMP);
• Indivíduos com histórico de abuso ou uso de substâncias psicotrópicas;
• Sabe-se que os indivíduos têm doenças propensas a sangramento, como doença de von Willebrand ou hemofilia, ou necessitam de tratamento de longo prazo com varfarina ou outros antagonistas da vitamina K (como fenilpropanóide cumarina);
• Indivíduos que não consigam concluir este estudo por outros motivos ou que o pesquisador acredite que não devam ser incluídos.
• Sofrendo anteriormente ou acompanhado de distúrbios do sistema nervoso central, incluindo, mas não limitado a: epilepsia, paralisia, acidente vascular cerebral, lesão cerebral grave, demência senil, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome cerebral orgânica, doença mental, etc;
• A presença de sistema nervoso central ou invasão testicular;
• Somente estágio IIa: linfoma folicular grau 3b, histologia mista ou linfoma folicular histologicamente transformado em linfoma difuso de grandes células B;
• Somente estágio IIa: Linfoma difuso de grandes células B diagnosticado por teste FISH com rearranjo MYC, BCL-2 e/ou BCL-6;
• Somente estágio IIa: micose fungóide, síndrome de Sézary e linfoma cutâneo primário de células T aumentadas;
• linfoma de Burkitt, um linfoma de área cinzenta entre o linfoma difuso de grandes células B e o linfoma de Burkitt, e um linfoma de área cinzenta entre o linfoma difuso de grandes células B e o linfoma de Hodgkin;
• Transplante de órgão previamente recebido ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (ALLo HSCT);
• O auto-HSCT (transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas) foi realizado 3 meses antes da administração neste experimento;
• Estão sendo usados ​​imunossupressores, incluindo, mas não limitados a: ciclosporina, tacrolimus, etc. usados ​​2 semanas antes da administração neste estudo; Nos 7 dias anteriores à administração, receber corticosteróides em altas doses (prednisona com dose diária superior a 10 mg ou doses equivalentes de outros corticosteróides);
• Recebeu radioterapia 4 semanas antes da administração neste estudo;
• Recebeu tratamentos antitumorais, como quimioterapia, terapia direcionada e medicina tradicional chinesa antitumoral nas 4 semanas anteriores à administração neste ensaio;
• Recebeu imunoterapia 4 semanas antes da administração neste ensaio;
• Recebeu tratamento CAR-T 12 semanas antes da administração neste ensaio;
• Aqueles que usaram qualquer outro medicamento em ensaio clínico nas 4 semanas anteriores à administração deste ensaio.