Для оценки фазы I/II клинического исследования таблеток XNW5004 у пациентов с рецидивирующими/рефрактерными распространенными опухолями

Критерии включения:

• Возраст: ≥ 18 лет; Пол неограничен
• Патологически подтвержденная, рецидивирующая или рефрактерная неходжкинская лимфома (НХЛ). Определение рецидива и рефрактерности следующее: Рецидив: после достижения ремиссии НХЛ отвечает условиям для прогрессирования заболевания. Пациентам с B-НХЛ следует пройти двухлинейную схему медикаментозного лечения (первая линия содержит моноклональные антитела CD20) или схему системного лечения второй линии, которая не подходит/переносится (например, из-за токсических побочных эффектов и т. д.); При Т-НХЛ следует назначить системную химиотерапию первой линии или, если системная химиотерапия непереносима, следует назначить схему, содержащую таргетные препараты CD30 (включая, помимо прочего, вибутуксимаб) или цетуксимаб. Рефрактерность: системное медикаментозное лечение по меньшей мере двумя схемами и общим курсом не менее 4 циклов стандартной дозы не привело к частичной ремиссии.
• Ограничивается только стадией IIa, патологически диагностированной, рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомой, периферической Т-клеточной лимфомой и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, с рецидивом и рефрактерностью, определенной в соответствии с критериями включения 2: Когорта 1: Фолликулярная лимфома (мутант EZH2): Субъекты, результаты генетического тестирования которых показали наличие мутаций гена EZH2; Если субъект не может предоставить результаты предыдущего генетического тестирования или в результатах предыдущего генетического тестирования нет информации о мутации гена EZH2, необходимо предоставить образцы опухолевой ткани или образцы костного мозга (только для субъектов с инвазией костного мозга) и образцы крови. Только после подтверждения наличия мутаций гена EZH2 в центральной лаборатории их можно включить в эту очередь; Когорта 2: Фолликулярная лимфома (дикий тип EZH2): субъекты, результаты генетического тестирования которых не выявили мутаций гена EZH2; Если субъект не может предоставить результаты предыдущего генетического тестирования или в результатах предыдущего генетического тестирования нет информации о мутации гена EZH2, необходимо предоставить образцы опухолевой ткани или образцы костного мозга (только для субъектов с инвазией в костный мозг) и образцы крови. Только после подтверждения центральной лабораторией отсутствия мутации гена EZH2 их можно включить в эту очередь; Когорта 3: Периферическая Т-клеточная лимфома согласно классификации опухолей лимфоидной ткани ВОЗ 2016 г.; Когорта 4: Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома;
• В качестве основы для оценки следует использовать как минимум одно измеримое поражение.
• На этапе повышения дозы субъекты должны предоставить как можно больше образцов опухолевой ткани или образцов костного мозга (только субъектам с инвазией в костный мозг) и мазки из ротовой полости (контрольные образцы). Если образцы опухолевой ткани или костного мозга не могут быть предоставлены, они могут быть включены в исследование после оценки исследователя при условии, что они соответствуют другим критериям включения;
• Имеет ожидаемую продолжительность жизни ≥12 недель;
• Оценка ECOG — 0–1;
• Функциональный резерв важных органов отвечает следующим требованиям: (1) Функция кроветворения: а) Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,0 × 10^9/л (≥ 0,5 × 10^9/л для лиц с инфильтрацией костного мозга) ( G-CSF не использовался в течение одной недели перед рутинным исследованием крови в период скрининга, а белая игла длительного действия не использовалась в течение двух недель); б) количество тромбоцитов ≥ 75 × 10^9/л (≥ 50 × 10^9/л для лиц с инфильтрацией костного мозга) (без переливания тромбоцитов или использования агонистов рецепторов ТПО в течение одной недели до скринингового периода; рутинное исследование крови); в) гемоглобин ≥ 90 г/л (для инфильтрации костного мозга требуется ≥ 70 г/л) (эритроциты не переливали или ЭПО не использовали в течение одной недели перед скрининговым периодом планового исследования крови); (2) Функция печени: общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x ВГН (синдром Жильбера ≤ 3 ВГН), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x ВГН, АЛТ/АСТ ≤ 5 x ВГН для пациентов с инфильтрацией печени, и щелочная фосфатаза ≤ 5 x ВГН для пациентов с инфильтрацией печени и/или костей; (3) Функция почек: креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или скорость клиренса креатинина, рассчитанная на основе формулы Кокрофта-Голта, ≥ 60 мл/мин (формула Кокрофта-Голта, подробности см. в Приложении 5); (4) фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%; (5) Международное стандартизированное отношение (МНО) или протромбиновое время плазмы (ПВ) ≤ 1,5 x ВГН, частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН.
• Нехирургическая стерилизация или пациентки женского пола детородного возраста, а также субъекты мужского пола, партнерами которых являются женщины детородного возраста, обязаны использовать одобренные с медицинской точки зрения средства контрацепции (такие как внутриматочная спираль, противозачаточные таблетки или презерватив) в течение 6 месяцев после стерилизации. период скрининга и окончание периода исследуемого лечения; Пациентки детородного возраста, не стерилизованные хирургическим путем, должны иметь отрицательный результат теста на ХГЧ в сыворотке в течение 7 дней до включения в исследование и не должны быть кормящими грудью;
• Перед проведением конкретных процедур исследования предоставьте письменную форму информированного согласия с подписью и датой и будьте готовы соблюдать клинические посещения и процедуры, связанные с исследованием.

Критерии исключения:

• Пациенты, ранее получавшие лечение препаратами, аналогичными или связанными с механизмом действия исследуемого препарата (например, ингибиторами EZH 1/2 или EZH2);
• Те, кто получил противоопухолевое лечение на ранней стадии, но не восстановил токсичность (по данным NCI-CTCAE 5.0, токсичность не восстановилась до уровня ≤ 1). Другие токсичности, которые, по мнению исследователей, не влияют на оценку безопасности субъектов, такие как выпадение волос, исключены;
• Иметь в анамнезе другие злокачественные опухоли в течение 5 лет до включения в исследование и не соответствовать критериям клинического излечения. Исключены следующие случаи: базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, карцинома шейки матки in situ, внутрипротоковая карцинома молочной железы in situ и папиллярная карцинома щитовидной железы, которые поддаются местному лечению и излечены.
• Нарушение функции сердца или клинически тяжелое заболевание сердца, включая любое из следующих состояний: (1) острый инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия до первого введения ≤ 6 месяцев; (2) Застойная сердечная недостаточность (классификация функции сердца Нью-Йоркской кардиологической ассоциацией как III или IV); (3) Некорригированная тяжелая аритмия и артериальная гипертензия ≥ 150/100 мм рт. ст.; (4) удлиненный интервал QTc (определяется как>450 мс у мужчин и>470 мс у женщин) (формула Фредерисии); (5) Иметь в анамнезе другие серьезные сердечно-сосудистые заболевания (например, операцию по замене клапана, операцию по аортокоронарному шунтированию и т. д.).
• Тяжелая системная активная инфекция;
• ВИЧ-позитивные и сифилис-позитивные (противотуберкулезные) лица;
• HBsAg положительный, а число копий ДНК HBV выше нормального верхнего предела обнаружения; Или HBcAb положительный, а число копий ДНК HBV превышает нормальный верхний предел значения обнаружения; Антитело к ВГС является положительным, а число копий РНК ВГС превышает нормальный верхний предел значения обнаружения;
• В анамнезе имеется вакцинация против COVID-19 в течение одного месяца до первого проведения этого теста, а также в анамнезе другие вакцины в течение трех месяцев до первого проведения этого теста;
• Субъекты, у которых установлена ​​аллергия на исследуемый препарат или его активные ингредиенты или вспомогательные вещества;
• Пациенты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до начала лечения или планирующие проведение серьезного хирургического вмешательства в течение этого периода исследования (исключая такие операции, как пункция или биопсия лимфатического узла);
• Субъект не может глотать, или у него в анамнезе активное воспаление желудочно-кишечного тракта, хроническая диарея, известный дивертикулез, или он перенес гастрэктомию или бандажирование желудка, что влияет на всасывание лекарственного средства. Но допускается гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, лечившаяся ингибиторами протонной помпы (если нет возможности лекарственного взаимодействия);
• Субъекты, принимавшие известные ингибиторы/индукторы CYP3A4 в течение 14 дней до первого введения (подробности см. в Приложении 7);
• Наличие в анамнезе Т-клеточной лимфобластной лимфомы (T-LBL) или Т-клеточного лимфобластного лейкоза (T-ALL);
• Любая история злокачественных миелоидных опухолей, включая миелодиспластический синдром (МДС), или аномальные показатели обнаружения, связанные с МДС или миелопролиферативными опухолями (МПН);
• Лица, в анамнезе злоупотребляющие или употребляющие психотропные вещества;
• Известно, что субъекты страдают заболеваниями, склонными к кровотечениям, такими как болезнь фон Виллебранда или гемофилия, или требуют длительного лечения варфарином или другими антагонистами витамина К (такими как фенилпропаноид кумарин);
• Лица, которые не смогут завершить это исследование по другим причинам или которых, по мнению исследователя, не следует включать в него.
• Ранее страдавшие или сопровождавшиеся расстройствами центральной нервной системы, включая, помимо прочего: эпилепсию, паралич, инсульт, тяжелую черепно-мозговую травму, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, заболевание мозжечка, органический мозговой синдром, психические заболевания и т. д.;
• Наличие поражения ЦНС или тестикулярной инвазии;
• Только стадия IIa: фолликулярная лимфома степени 3b, смешанная гистология или фолликулярная лимфома, гистологически трансформированная в диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому;
• Только стадия IIa: диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, диагностированная с помощью FISH-теста с перестройкой MYC, BCL-2 и/или BCL-6;
• Только стадия IIa: грибовидный микоз, синдром Сезари и первичная кожная увеличенная Т-клеточная лимфома;
• Лимфома Беркитта, лимфома серой зоны между диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой и лимфомой Беркитта и лимфома серой зоны между диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой и лимфомой Ходжкина;
• Ранее полученная трансплантация органов или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (АЛЛо-ТГСК);
• Ауто-ТГСК (аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) проводилась в течение 3 месяцев до введения в этом эксперименте;
• Используются иммунодепрессанты, включая, помимо прочего: циклоспорин, такролимус и т. д., применяемые в течение 2 недель до введения в этом исследовании; В течение 7 дней до приема принимать высокие дозы кортикостероидов (преднизолон в суточной дозе более 10 мг или эквивалентные дозы других кортикостероидов);
• Получал лучевую терапию в течение 4 недель до введения в этом исследовании;
• Получали противоопухолевое лечение, такое как химиотерапия, таргетная терапия и противоопухолевая традиционная китайская медицина, в течение 4 недель до введения в этом исследовании;
• Получали иммунотерапию в течение 4 недель до введения в этом исследовании;
• Получали лечение CAR-T в течение 12 недель до введения в этом исследовании;
• Лица, принимавшие любые другие препараты, используемые в клинических исследованиях, в течение 4 недель до начала этого исследования.