For å evaluere en fase I/II klinisk studie av XNW5004 tabletter hos pasienter med residiverende/refraktære avanserte svulster

Inkluderingskriterier:

• Alder: ≥ 18 år gammel; Kjønn ubegrenset
• Patologisk bekreftet, residiverende eller refraktær non-Hodgkins lymfom (NHL). Definisjonen av residiv og refraktær er som følger: Residiv: Etter oppnådd remisjon oppfyller NHL betingelsene for sykdomsprogresjon. For B-NHL-pasienter bør de gjennomgå et to-linjes medikamentbehandlingsregime (med den første linjen inneholdende CD20 monoklonalt antistoff), eller en annenlinjes systemisk behandlingsregime som ikke er egnet/tolerert (som toksiske bivirkninger, etc.); For T-NHL bør førstelinjesystemisk kjemoterapi gis, eller hvis systemisk kjemoterapi er intolerant, og et regime som inneholder målrettede CD30-legemidler (inkludert men ikke begrenset til Vibutuximab) eller cetuximab bør administreres. Refraktær: Systemisk medikamentbehandling med minst to kurer og et totalt forløp på ikke mindre enn 4 sykluser av dosestandard har ikke oppnådd delvis remisjon.
• Kun begrenset til stadium IIa, patologisk diagnostisert, residiverende eller refraktær follikulær lymfom, perifert T-celle lymfom og diffust storcellet B-celle lymfom, med residiv og refraktær definert i henhold til inklusjonskriterier 2: Kohort 1: Follikulær lymfom (EZH2 mutant): Forsøkspersoner hvis genetiske testresultater viste tilstedeværelse av EZH2-genmutasjoner; Hvis forsøkspersonen ikke er i stand til å gi tidligere genetiske testresultater eller det ikke er EZH2-genmutasjonsinformasjon i de tidligere genetiske testresultatene, må tumorvevsprøver eller benmargsprøver (kun for forsøkspersoner med benmargsinvasjon) og blodprøver gis. Først etter å ha bekreftet tilstedeværelsen av EZH2-genmutasjoner i sentrallaboratoriet kan de inkluderes i denne køen; Kohort 2: Follikulært lymfom (EZH2 villtype): forsøkspersoner hvis genetiske testresultater ikke viste noen EZH2-genmutasjoner; Hvis forsøkspersonen ikke er i stand til å gi tidligere genetiske testresultater eller det ikke er EZH2-genmutasjonsinformasjon i de tidligere genetiske testresultatene, må tumorvevsprøver eller benmargsprøver (kun for forsøkspersoner med benmargsinvasjon) og blodprøver gis. Først etter bekreftelse fra sentrallaboratoriet at det ikke er noen EZH2-genmutasjon kan de inkluderes i denne køen; Kohort 3: Perifert T-celle lymfom, i henhold til 2016 WHO-klassifiseringen av lymfoidvevssvulster; Kohort 4: Diffust storcellet B-celle lymfom;
• Minst én målbar lesjon bør brukes som evalueringsgrunnlag
• Under doseøkningsfasen bør forsøkspersonene gi tumorvevsprøver eller benmargsprøver (begrenset til forsøkspersoner med benmargsinvasjon) og orale vattpinner (kontrollprøver) så mye som mulig. Hvis tumorvevs- eller benmargsprøver ikke kan gis, kan de inkluderes i studien etter evaluering av forskeren, forutsatt at de oppfyller andre inklusjonskriterier;
• Har en forventet levetid på ≥12 uker;
• ECOG-resultatet er 0-1;
• Den funksjonelle reserven til viktige organer oppfyller følgende krav: (1) Hematopoetisk funksjon: a) Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L (≥ 0,5 × 10^9/L for de med benmargsinfiltrasjon) ( G-CSF ble ikke brukt innen en uke før screeningsperioden blodrutineundersøkelse, og langtidsvirkende hvit nål ble ikke brukt innen to uker); b) Blodplateantall ≥ 75 × 10^9/L (≥ 50 × 10^9/L for de med benmarginfiltrasjon) (ingen blodplatetransfusjon eller TPO-reseptoragonist brukt innen en uke før screeningsperioden blodrutineundersøkelse); c) Hemoglobin ≥ 90 g/L (beinmargsinfiltrasjon krever ≥ 70 g/L) (ingen røde blodlegemer ble transfundert eller EPO ble brukt innen én uke før screeningsperiodens blodrutineundersøkelse); (2) Leverfunksjon: total serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (Gilberts syndrom ≤ 3 ULN), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN, ALT/AST ≤ 5 x ULN for pasienter med leverinfiltrasjon. og alkalisk fosfatase ≤ 5 x ULN for pasienter med lever- og/eller beininfiltrasjon; (3) Nyrefunksjon: serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance rate estimert basert på Cockcroft Gault formel ≥ 60 mL/min (Cockcroft Gault formel, se vedlegg 5 for detaljer); (4) venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 %; (5) Internasjonalt standardisert forhold (INR) eller plasmaprotrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN, delvis tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 x ULN.
• Ikke-kirurgisk sterilisering eller kvinnelige pasienter i fertil alder, samt mannlige forsøkspersoner hvis partnere er kvinner i fertil alder, er pålagt å bruke et medisinsk godkjent prevensjonstiltak (som intrauterin enhet, p-piller eller kondom) innen 6 måneder etter at screeningsperiode og slutten av studiebehandlingsperioden; Ikke-kirurgisk steriliserte kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serum-HCG-test innen 7 dager før registrering i studien, og må være ikke-ammende;
• Før du utfører forskningsspesifikke prosedyrer, gi et skriftlig informert samtykkeskjema med signatur og dato, og være i stand til å overholde kliniske besøk og forskningsrelaterte prosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som tidligere har mottatt behandling med legemidler som ligner eller er relatert til undersøkelsesmetoden (som EZH 1/2- eller EZH2-hemmere);
• De som har mottatt antitumorbehandling på et tidlig stadium, men ikke har gjenvunnet sin toksisitet (i henhold til NCI-CTCAE 5.0 har toksisiteten ikke kommet seg til ≤ 1 nivå). Andre toksisiteter som forskerne mener ikke påvirker sikkerhetsevalueringen av forsøkspersonene, som hårtap, er ekskludert;
• Har en historie med andre ondartede svulster i løpet av 5 år før registrering og oppfyller ikke kliniske kureringskriterier. Følgende tilfeller er ekskludert: hudbasalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom, overfladisk blærekreft, livmorhalskreft in situ, intraduktalt brystkreft in situ og skjoldbruskkjertelpapillærkarsinom som kan behandles lokalt og har blitt kurert.
• Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk alvorlig hjertesykdom, inkludert noen av følgende: (1) Akutt hjerteinfarkt eller ustabil angina før første administrasjon ≤ 6 måneder; (2) Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klassifisering av hjertefunksjon som III eller IV); (3) Ukorrigert alvorlig arytmi og hypertensjon ≥ 150/100 mmHg; (4) Utvidet QTc-intervall (definert som>450ms hos menn og>470ms hos kvinner) (Fredericias formel); (5) Har en historie med andre alvorlige kardiovaskulære sykdommer (som ventilerstatningskirurgi, koronar bypass-operasjon osv.).
• Alvorlig systemisk aktiv infeksjon;
• HIV-positive og syfilis (anti-TB) positive individer;
• HBsAg-positiv og HBV-DNA-kopinummer høyere enn den normale øvre grensen for deteksjonsverdi; Eller HBcAb-positiv og HBV-DNA-kopinummer høyere enn den normale øvre grensen for deteksjonsverdi; HCV-antistoff er positivt, og kopiantallet av HCV-RNA er høyere enn den normale øvre grensen for deteksjonsverdien;
• Det er en historie med covid-19-vaksinasjon innen en måned før den første administrasjonen av denne testen, og det er en historie med andre vaksiner innen tre måneder før den første administrasjonen av denne testen;
• Personer som er kjent for å være allergiske mot undersøkelsesstoffet eller dets aktive ingredienser eller hjelpestoffer;
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner innen 4 uker før behandlingsstart eller planlegger å gjennomgå større operasjoner i løpet av denne studieperioden (unntatt operasjoner som punktering eller lymfeknutebiopsi);
• Personen er ikke i stand til å svelge, eller har en historie med aktiv gastrointestinal betennelse, kronisk diaré, kjent divertikulose, eller har gjennomgått gastrectomy eller gastrisk banding som påvirker legemiddelabsorpsjonen. Men gastroøsofageal reflukssykdom som har blitt behandlet med protonpumpehemmere er tillatt (hvis det ikke er mulighet for medikamentinteraksjon);
• Personer som tok kjente CYP3A4-hemmere/induktorer innen 14 dager før første administrasjon (se vedlegg 7 for detaljer);
• Anamnese med T-celle lymfatisk lymfom (T-LBL) eller T-celle lymfatisk leukemi (T-ALL);
• Enhver historie med maligne myeloide svulster, inkludert myelodysplastisk syndrom (MDS), eller unormale deteksjonsindikatorer relatert til MDS eller myeloproliferative svulster (MPN);
• Personer med en historie med misbruk eller narkotikabruk av psykotrope stoffer;
• Det er kjent at forsøkspersonene har blødningsutsatte sykdommer som von Willebrands sykdom eller hemofili, eller krever langtidsbehandling med warfarin eller andre vitamin K-antagonister (som fenylpropanoid kumarin);
• Personer som kanskje ikke er i stand til å fullføre denne studien på grunn av andre årsaker eller som forskeren mener ikke bør inkluderes.
• Tidligere lider av eller er ledsaget av forstyrrelser i sentralnervesystemet, inkludert, men ikke begrenset til: epilepsi, lammelser, hjerneslag, alvorlig hjerneskade, senil demens, Parkinsons sykdom, cerebellar sykdom, organisk hjernesyndrom, psykisk sykdom, etc;
• Tilstedeværelsen av sentralnervesystemet eller testikkelinvasjon;
• Kun stadium IIa: follikulært lymfom grad 3b, blandet histologi eller follikulært lymfom histologisk transformert til diffust storcellet B-celle lymfom;
• Kun stadium IIa: Diffust storcellet B-celle lymfom diagnostisert ved FISH-testing med MYC, BCL-2 og/eller BCL-6 omorganisering;
• Bare stadium IIa: mycosis fungoides, S é zary syndrom og primært kutant forstørret T-celle lymfom;
• Burkitts lymfom, et gråområdelymfom mellom diffust storcellet B-celle lymfom og Burkitts lymfom, og et gråområdelymfom mellom diffust storcellet B-celle lymfom og Hodgkins lymfom;
• Tidligere mottatt organtransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (ALLo HSCT);
• Auto-HSCT (autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon) ble utført innen 3 måneder før administrering i dette eksperimentet;
• Immunsuppressiva brukes, inkludert men ikke begrenset til: ciklosporin, takrolimus, etc. brukt innen 2 uker før administrering i denne studien; Innen 7 dager før administrering, få høydose kortikosteroider (prednison med en daglig dose større enn 10 mg eller tilsvarende doser av andre kortikosteroider);
• Mottok strålebehandling innen 4 uker før administrering i denne studien;
• Mottok anti-tumorbehandlinger som kjemoterapi, målrettet terapi og anti-tumor tradisjonell kinesisk medisin innen 4 uker før administrering i denne studien;
• Mottok immunterapi innen 4 uker før administrering i denne studien;
• Mottok CAR-T-behandling innen 12 uker før administrering i denne studien;
• De som har brukt andre legemidler innen klinisk utprøving innen 4 uker før administrasjonen av denne studien.