Ocena badania klinicznego fazy I/II tabletek XNW5004 u pacjentów z nawrotowymi/opornymi na leczenie zaawansowanymi nowotworami

Kryteria włączenia:

• Wiek: ≥ 18 lat; Płeć nieograniczona
• Patologicznie potwierdzony, nawrotowy lub oporny na leczenie chłoniak nieziarniczy (NHL). Definicja nawrotu i oporności jest następująca: Nawrót: Po osiągnięciu remisji, NHL spełnia warunki progresji choroby. W przypadku pacjentów z B-NHL należy zastosować dwuliniowy schemat leczenia (pierwsza linia zawierająca przeciwciało monoklonalne CD20) lub schemat leczenia systemowego drugiego rzutu, który nie jest odpowiedni/tolerowany (taki jak toksyczne skutki uboczne itp.); W przypadku T-NHL należy zastosować chemioterapię ogólnoustrojową pierwszego rzutu, a w przypadku nietolerancji chemioterapii ogólnoustrojowej należy zastosować schemat zawierający leki ukierunkowane na CD30 (w tym między innymi wibutuksymab) lub cetuksymab. Oporny na leczenie: Leczenie ogólnoustrojowe obejmujące co najmniej dwa schematy leczenia i całkowity przebieg nie krótszy niż 4 cykle standardowej dawki nie pozwoliło uzyskać częściowej remisji.
• Ograniczone wyłącznie do stadium IIa, patologicznie zdiagnozowanego chłoniaka grudkowego z nawrotem lub opornym na leczenie, chłoniaka z obwodowych komórek T i chłoniaka rozlanego z dużych komórek B, ze nawrotem i opornością na leczenie zdefiniowanymi zgodnie z kryteriami włączenia 2: Kohorta 1: Chłoniak grudkowy (mutant EZH2): Pacjenci, u których wyniki badań genetycznych wykazały obecność mutacji genu EZH2; Jeżeli pacjent nie jest w stanie przedstawić wcześniejszych wyników badań genetycznych lub w poprzednich wynikach badań genetycznych nie ma informacji o mutacji genu EZH2, należy dostarczyć próbki tkanki nowotworowej lub szpiku kostnego (tylko w przypadku osób z naciekiem szpiku kostnego) oraz próbki krwi. Dopiero po potwierdzeniu obecności mutacji genu EZH2 w laboratorium centralnym można je włączyć do tej kolejki; Kohorta 2: Chłoniak grudkowy (EZH2 typu dzikiego): pacjenci, u których wyniki badań genetycznych nie wykazały mutacji w genie EZH2; Jeżeli pacjent nie jest w stanie przedstawić wcześniejszych wyników badań genetycznych lub w poprzednich wynikach badań genetycznych nie ma informacji o mutacji genu EZH2, należy dostarczyć próbki tkanki nowotworowej lub szpiku kostnego (tylko w przypadku osób z naciekiem szpiku kostnego) oraz próbki krwi. Dopiero po potwierdzeniu przez laboratorium centralne, że nie ma mutacji w genie EZH2, można je włączyć do tej kolejki; Kohorta 3: Chłoniak z obwodowych komórek T, zgodnie z klasyfikacją WHO dotyczącą nowotworów tkanki limfatycznej z 2016 r.; Kohorta 4: chłoniak rozlany z dużych komórek B;
• Podstawą oceny powinna być przynajmniej jedna mierzalna zmiana
• W fazie zwiększania dawki pacjenci powinni w miarę możliwości dostarczyć próbki tkanki nowotworowej lub szpiku kostnego (ograniczone do pacjentów z inwazją szpiku kostnego) oraz wymazy z jamy ustnej (próbki kontrolne). Jeżeli nie można dostarczyć próbek tkanki nowotworowej lub szpiku kostnego, można je włączyć do badania po ocenie przez badacza, pod warunkiem, że spełniają inne kryteria włączenia;
• Ma oczekiwaną długość życia ≥12 tygodni;
• Wynik ECOG wynosi 0-1;
• Rezerwa funkcjonalna ważnych narządów spełnia następujące wymagania: (1) Funkcja krwiotwórcza: a) Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L (≥ 0,5 × 10^9/L w przypadku osób z naciekiem szpiku kostnego) ( G-CSF nie został zastosowany w ciągu tygodnia przed rutynowym badaniem krwi w okresie przesiewowym, a biała igła o długim działaniu w ciągu dwóch tygodni); b) Liczba płytek krwi ≥ 75 × 10^9/l (≥ 50 × 10^9/l w przypadku osób z naciekiem szpiku kostnego) (nie stosowano transfuzji płytek krwi ani agonisty receptora TPO w ciągu tygodnia przed rutynowym badaniem krwi w okresie przesiewowym); c) Hemoglobina ≥ 90 g/L (wymagana infiltracja szpiku kostnego ≥ 70 g/L) (w ciągu tygodnia przed rutynowym badaniem krwi w okresie przesiewowym nie przetaczano czerwonych krwinek ani nie stosowano EPO); (2) Czynność wątroby: bilirubina całkowita w surowicy ≤ 1,5 x GGN (zespół Gilberta ≤ 3 GGN), aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 x GGN, ALT/AST ≤ 5 x GGN w przypadku pacjentów z naciekiem wątroby, i fosfataza alkaliczna ≤ 5 x GGN w przypadku pacjentów z naciekami wątroby i/lub kości; (3) Czynność nerek: kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub współczynnik klirensu kreatyniny oszacowany na podstawie wzoru Cockcrofta Gaulta ≥ 60 ml/min (wzór Cockcrofta Gaulta, szczegóły w Załączniku 5); (4) Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%; (5) Międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) lub czas protrombinowy osocza (PT) ≤ 1,5 x ULN, czas częściowej tromboplastyny ​​(APTT) ≤ 1,5 x ULN.
• Sterylizacja niechirurgiczna lub pacjentki w wieku rozrodczym, a także mężczyźni, których partnerkami są kobiety w wieku rozrodczym, są zobowiązani do stosowania medycznie zatwierdzonych środków antykoncepcyjnych (takich jak wkładka wewnątrzmaciczna, pigułka antykoncepcyjna lub prezerwatywa) w ciągu 6 miesięcy od okres badania przesiewowego i koniec okresu leczenia w ramach badania; Niesterylizowane chirurgicznie pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu HCG w surowicy w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania i nie mogą być w okresie laktacji;
• Przed przeprowadzeniem określonych procedur badawczych należy dostarczyć pisemny formularz świadomej zgody z podpisem i datą oraz być w stanie przestrzegać wizyt klinicznych i procedur związanych z badaniami.

Kryteria wykluczenia:

• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni lekami podobnymi lub powiązanymi z badaną ścieżką leku (takimi jak inhibitory EZH 1/2 lub EZH2);
• Osoby, które we wczesnym stadium otrzymały leczenie przeciwnowotworowe, ale nie odzyskały toksyczności (wg NCI-CTCAE 5.0 toksyczność nie powróciła do poziomu ≤ 1). Inne działania toksyczne, które zdaniem badaczy nie wpływają na ocenę bezpieczeństwa uczestników, takie jak wypadanie włosów, zostały wykluczone;
• Czy w ciągu 5 lat poprzedzających włączenie do badania występowały inne nowotwory złośliwe i które nie spełniają kryteriów wyleczenia klinicznego. Wyklucza się następujące przypadki: rak podstawnokomórkowy skóry lub rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak szyjki macicy in situ, rak wewnątrzprzewodowy piersi in situ oraz rak brodawkowaty tarczycy, które mogą być leczone miejscowo i zostały wyleczone.
• Upośledzona czynność serca lub klinicznie ciężka choroba serca, w tym którekolwiek z poniższych: (1) Ostry zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa przed pierwszym podaniem ≤ 6 miesięcy; (2) Zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja czynności serca New York Heart Association jako III lub IV); (3) Nieskorygowana ciężka arytmia i nadciśnienie ≥ 150/100 mmHg; (4) Wydłużony odstęp QTc (określany jako >450 ms u mężczyzn i >470 ms u kobiet) (wzór Fredericii); (5) Czy w przeszłości występowały inne poważne choroby sercowo-naczyniowe (takie jak operacja wymiany zastawki, operacja pomostowania aortalno-wieńcowego itp.).
• Ciężka, aktywna infekcja ogólnoustrojowa;
• osoby zakażone wirusem HIV i kiłą (antygruźlicą);
• HBsAg dodatni i liczba kopii HBV-DNA wyższa niż normalna górna granica wartości wykrywalności; Lub HBcAb dodatni i liczba kopii HBV-DNA wyższa niż normalna górna granica wartości wykrywalności; Przeciwciało HCV jest dodatnie, a liczba kopii RNA HCV jest wyższa niż normalna górna granica wartości wykrywalności;
• istnieje historia szczepień przeciwko Covid-19 w ciągu jednego miesiąca przed pierwszym podaniem tego testu oraz historia innych szczepionek w ciągu trzech miesięcy przed pierwszym podaniem tego testu;
• Uczestnicy, o których wiadomo, że są uczuleni na badany lek lub jego aktywne składniki lub substancje pomocnicze;
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia lub planują poddać się poważnej operacji w okresie badania (z wyłączeniem operacji takich jak nakłucie lub biopsja węzła chłonnego);
• Osobnik nie jest w stanie połykać lub ma w przeszłości aktywne zapalenie żołądkowo-jelitowe, przewlekłą biegunkę, stwierdzoną uchyłkowatość lub przeszedł operację usunięcia żołądka lub założenie opaski żołądkowej, co wpływa na wchłanianie leku. Dopuszczalna jest jednak choroba refluksowa przełyku, która była leczona inhibitorami pompy protonowej (jeśli nie ma możliwości interakcji leków);
• Pacjenci, którzy przyjmowali znane inhibitory/induktory CYP3A4 w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem (szczegóły patrz Załącznik 7);
• historia chłoniaka limfoblastycznego z komórek T (T-LBL) lub białaczki limfoblastycznej z komórek T (T-ALL);
• Jakakolwiek historia złośliwych guzów szpikowych, w tym zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub nieprawidłowych wskaźników wykrywania związanych z MDS lub guzami mieloproliferacyjnymi (MPN);
• Osoby, które w przeszłości nadużywały lub zażywały substancje psychotropowe;
• Wiadomo, że pacjenci cierpią na choroby podatne na krwawienia, takie jak choroba von Willebranda lub hemofilia, lub wymagają długotrwałego leczenia warfaryną lub innymi antagonistami witaminy K (takimi jak fenylopropanoidowa kumaryna);
• Osoby, które mogą nie być w stanie ukończyć tego badania z innych powodów lub które zdaniem badacza nie powinny być uwzględniane.
• Osoby cierpiące wcześniej na zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego lub towarzyszące im, w tym między innymi: epilepsję, paraliż, udar, ciężkie uszkodzenie mózgu, demencję starczą, chorobę Parkinsona, chorobę móżdżku, organiczny zespół mózgowy, chorobę psychiczną itp.;
• Obecność ośrodkowego układu nerwowego lub inwazji jąder;
• Tylko w stadium IIa: chłoniak grudkowy stopnia 3b, o histologii mieszanej lub chłoniak grudkowy histologicznie przekształcony w chłoniaka rozlanego z dużych limfocytów B;
• Tylko stopień IIa: chłoniak rozlany z dużych komórek B zdiagnozowany za pomocą testu FISH z rearanżacją MYC, BCL-2 i/lub BCL-6;
• Tylko stopień IIa: ziarniniak grzybiczy, zespół Sé zary’ego i pierwotny chłoniak skórny z powiększonych komórek T;
• chłoniak Burkitta, chłoniak szarej strefy pomiędzy rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B a chłoniakiem Burkitta oraz chłoniak szarej strefy pomiędzy rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B a chłoniakiem Hodgkina;
• Wcześniej przebyty przeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych (ALLo HSCT);
• Auto-HSCT (autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych) przeprowadzono w ciągu 3 miesięcy przed podaniem w tym doświadczeniu;
• W tym badaniu stosuje się leki immunosupresyjne, w tym między innymi: cyklosporynę, takrolimus itp. stosowane w ciągu 2 tygodni przed podaniem; W ciągu 7 dni przed podaniem należy przyjmować kortykosteroidy w dużych dawkach (prednizon w dawce dobowej większej niż 10 mg lub równoważne dawki innych kortykosteroidów);
• W tym badaniu otrzymał radioterapię w ciągu 4 tygodni przed podaniem;
• Otrzymał leczenie przeciwnowotworowe, takie jak chemioterapia, terapia celowana i tradycyjna medycyna chińska, w ciągu 4 tygodni przed podaniem w tym badaniu;
• W tym badaniu otrzymali immunoterapię w ciągu 4 tygodni przed podaniem;
• Otrzymał leczenie CAR-T w ciągu 12 tygodni przed podaniem w tym badaniu;
• Osoby, które stosowały inne leki z badania klinicznego w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem tego badania.