Vaiheen I/II kliinisen tutkimuksen arvioimiseksi XNW5004-tableteista potilailla, joilla on uusiutuneita/refraktorisia, edenneitä kasvaimia

Sisällön kriteerit:

• Ikä: ≥ 18 vuotta vanha; Sukupuoli rajoittamaton
• Patologisesti vahvistettu, uusiutunut tai refraktaarinen non-Hodgkinin lymfooma (NHL). Uusiutumisen ja refraktaarisen määritelmä on seuraava: Uusiutuminen: Remission saavuttamisen jälkeen NHL täyttää taudin etenemisen ehdot. B-NHL-potilaille on suoritettava kahden linjan lääkehoito (jossa ensimmäinen linja sisältää monoklonaalista CD20-vasta-ainetta) tai toisen linjan systeeminen hoito-ohjelma, joka ei sovi/siedä (kuten toksiset sivuvaikutukset jne.); T-NHL:ssä tulee antaa ensilinjan systeemistä kemoterapiaa tai jos systeeminen kemoterapia on intoleranssi, ja hoito-ohjelma, joka sisältää kohdennettuja CD30-lääkkeitä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, vibutuksimabi) tai setuksimabi. Tulenkestävä: Systeemisellä lääkityshoidolla vähintään kahdella hoito-ohjelmalla ja yhteensä vähintään 4 standardiannossykliä ei ole saavutettu osittaista remissiota.
• Rajattu vain vaiheeseen IIa, patologisesti diagnosoitu, uusiutunut tai refraktaarinen follikulaarinen lymfooma, perifeerinen T-solulymfooma ja diffuusi suuri B-solulymfooma, joiden uusiutuminen ja refraktaarinen on määritelty mukaanottokriteerien 2 mukaisesti: Kohortti 1: Follikulaarinen lymfooma (EZH2-mutantti): Koehenkilöt, joiden geneettiset testitulokset osoittivat EZH2-geenimutaatioita; Jos tutkittava ei pysty toimittamaan aikaisempia geneettisiä testituloksia tai aiemmissa geneettisissä testeissä ei ole tietoa EZH2-geenimutaatiosta, on toimitettava kasvainkudosnäytteet tai luuydinnäytteet (vain koehenkilöille, joilla on luuytimen invaasio) ja verinäytteet. Vasta sen jälkeen, kun EZH2-geenimutaatioiden esiintyminen keskuslaboratoriossa on vahvistettu, ne voidaan sisällyttää tähän jonoon; Kohortti 2: Follikulaarinen lymfooma (EZH2-villityyppi): koehenkilöt, joiden geneettiset testitulokset eivät osoittaneet EZH2-geenimutaatioita; Jos tutkittava ei pysty toimittamaan aikaisempia geneettisiä testituloksia tai aiemmissa geneettisissä testeissä ei ole tietoa EZH2-geenimutaatiosta, on toimitettava kasvainkudosnäytteet tai luuydinnäytteet (vain koehenkilöille, joilla on luuytimen invaasio) ja verinäytteet. Vasta sen jälkeen, kun keskuslaboratorio on vahvistanut, ettei EZH2-geenimutaatiota ole, ne voidaan sisällyttää tähän jonoon. Kohortti 3: Perifeerinen T-solulymfooma WHO:n vuoden 2016 lymfoidikudoskasvainten luokituksen mukaan; Kohortti 4: Diffuusi suuri B-solulymfooma;
• Arvioinnin perustana tulee käyttää vähintään yhtä mitattavissa olevaa vauriota
• Annoksen korotusvaiheen aikana koehenkilöiden tulee toimittaa kasvainkudosnäytteitä tai luuydinnäytteitä (rajoitettuina henkilöihin, joilla on luuytimen invaasio) ja vanupuikkoja (kontrollinäytteet) mahdollisimman paljon. Jos kasvainkudos- tai luuydinnäytteitä ei voida toimittaa, ne voidaan sisällyttää tutkimukseen tutkijan arvioinnin jälkeen edellyttäen, että ne täyttävät muut sisällyttämiskriteerit;
• sen elinajanodote on ≥12 viikkoa;
• ECOG-pisteet ovat 0-1;
• Tärkeiden elinten toiminnallinen reservi täyttää seuraavat vaatimukset: (1) Hematopoieettinen toiminta: a) Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L (≥ 0,5 × 10^9/L niillä, joilla on luuytimen infiltraatio) ( G-CSF:ää ei käytetty viikkoon ennen seulontajakson rutiinitutkimusta, eikä pitkävaikutteista valkoista neulaa käytetty kahden viikon kuluessa); b) Verihiutaleiden määrä ≥ 75 × 10^9/l (≥ 50 × 10^9/l niillä, joilla on luuytimen infiltraatio) (ei verihiutaleiden siirtoa tai TPO-reseptorin agonistia käytetty viikon sisällä ennen seulontajaksoa, rutiinitutkimus); c) Hemoglobiini ≥ 90 g/l (luuytimen infiltraatio vaatii ≥ 70 g/l) (punasoluja ei siirretty tai EPO:ta käytettiin viikon sisällä ennen seulontajakson rutiinitutkimusta); (2) Maksan toiminta: seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (Gilbertin oireyhtymä ≤ 3 ULN), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x ULN, ALT/AST ≤ 5 x ULN potilailla, joilla on maksainfiltraatio, ja alkalinen fosfataasi ≤ 5 x ULN potilaille, joilla on maksa- ja/tai luuinfiltraatio; (3) Munuaisten toiminta: seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinin poistumisnopeus arvioitu Cockcroft Gaultin kaavan perusteella ≥ 60 ml/min (Cockcroft Gaultin kaava, katso lisätiedot liitteestä 5); (4) Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 %; (5) Kansainvälinen standardoitu suhde (INR) tai plasman protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 x ULN, osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 x ULN.
• Ei-kirurgisen steriloinnin tai hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden sekä miespuolisten, joiden kumppanit ovat hedelmällisessä iässä olevia naisia, on käytettävä lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisymenetelmää (kuten kohdunsisäistä laitetta, ehkäisypillereitä tai kondomia) 6 kuukauden kuluessa seulontajakso ja tutkimushoitojakson päättyminen; Hedelmällisessä iässä olevilla ei-kirurgisesti steriloivilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin HCG-testi 7 päivän kuluessa ennen tutkimukseen osallistumista, ja he eivät saa imettää;
• Ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden suorittamista, toimita kirjallinen tietoinen suostumuslomake, jossa on allekirjoitus ja päivämäärä, ja pysty noudattamaan kliinisiä käyntejä ja tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet hoitoa lääkkeillä, jotka ovat samankaltaisia ​​tai liittyvät tutkittavaan lääkereittiin (kuten EZH 1/2- tai EZH2-estäjät);
• Ne, jotka ovat saaneet kasvainten vastaista hoitoa varhaisessa vaiheessa, mutta eivät ole toipuneet myrkyllisyydestään (NCI-CTCAE 5.0:n mukaan toksisuus ei ole palautunut tasolle ≤ 1). Muut myrkyllisyydet, joiden tutkijat uskovat, että ne eivät vaikuta koehenkilöiden turvallisuusarviointiin, kuten hiustenlähtö, on suljettu pois.
• Sinulla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia 5 vuoden aikana ennen ilmoittautumista, eivätkä he täytä kliinisiä paranemiskriteerejä. Seuraavat tapaukset eivät sisälly: ihon tyvisolusyöpä tai okasolusyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, kohdunkaulan syöpä in situ, rintarauhasen intraduktaalinen syöpä in situ ja kilpirauhasen papillaarisyöpä, joka voidaan hoitaa paikallisesti ja on parannettu.
• Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti vakava sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista: (1) Akuutti sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris ennen ensimmäistä antoa ≤ 6 kuukautta; (2) Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin sydämen toiminnan luokitus III tai IV); (3) Korjaamaton vakava rytmihäiriö ja kohonnut verenpaine ≥ 150/100 mmHg; (4) Pidentynyt QTc-aika (määritelty > 450 ms miehillä ja > 470 ms naisilla) (Frederician kaava); (5) Sinulla on ollut muita vakavia sydän- ja verisuonitauteja (kuten venttiilinvaihtoleikkaus, sepelvaltimon ohitusleikkaus jne.).
• Vaikea systeeminen aktiivinen infektio;
• HIV-positiiviset ja kuppa (antiTB) positiiviset henkilöt;
• HBsAg-positiivinen ja HBV-DNA:n kopioluku suurempi kuin havaitsemisarvon normaali yläraja; Tai HBcAb-positiivinen ja HBV-DNA:n kopioluku suurempi kuin havaitsemisarvon normaali yläraja; HCV-vasta-aine on positiivinen ja HCV-RNA:n kopioluku on suurempi kuin havaitsemisarvon normaali yläraja;
• COVID-19-rokotteet on annettu kuukauden sisällä ennen tämän testin ensimmäistä antoa ja muita rokotteita kolmen kuukauden sisällä ennen tämän testin ensimmäistä antoa;
• Potilaat, joiden tiedetään olevan allergisia tutkimuslääkkeelle tai sen vaikuttaville aineille tai apuaineille;
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista tai jotka suunnittelevat suurta leikkausta tämän tutkimusjakson aikana (lukuun ottamatta leikkauksia, kuten pistos tai imusolmukebiopsia);
• Potilas ei pysty nielemään tai hänellä on ollut aktiivinen maha-suolikanavan tulehdus, krooninen ripuli, tunnettu divertikuloosi, tai hänelle on tehty mahalaukun poisto tai mahanauha, joka vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen. Mutta gastroesofageaalinen refluksitauti, jota on hoidettu protonipumpun estäjillä, on sallittu (jos lääkkeiden yhteisvaikutus ei ole mahdollista);
• Koehenkilöt, jotka käyttivät tunnettuja CYP3A4:n estäjiä/indusoijia 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä antoa (katso lisätietoja liitteestä 7);
• Aiempi T-solulymfoblastinen lymfooma (T-LBL) tai T-solulymfoblastinen leukemia (T-ALL);
• Kaikki pahanlaatuiset myelooiset kasvaimet, mukaan lukien myelodysplastinen oireyhtymä (MDS), tai epänormaalit havaitsemisindikaattorit, jotka liittyvät MDS:ään tai myeloproliferatiivisiin kasvaimiin (MPN);
• Henkilöt, joilla on ollut psykotrooppisten aineiden väärinkäyttöä tai huumeiden käyttöä;
• Tiedetään, että kohteilla on verenvuodolle alttiita sairauksia, kuten von Willebrandin tautia tai hemofiliaa, tai he tarvitsevat pitkäaikaista hoitoa varfariinilla tai muilla K-vitamiiniantagonisteilla (kuten fenyylipropanoidikumariini);
• Henkilöt, jotka eivät ehkä pysty suorittamaan tätä tutkimusta muista syistä tai joita tutkijan mielestä ei tulisi ottaa mukaan.
• Aiemmin kärsinyt keskushermoston häiriöistä tai niihin on liittynyt: epilepsia, halvaus, aivohalvaus, vakava aivovamma, seniili dementia, Parkinsonin tauti, pikkuaivojen sairaus, orgaaninen aivosyndrooma, mielisairaus jne.;
• Keskushermoston tai kivesten invaasion esiintyminen;
• Vain vaihe IIa: follikulaarinen lymfooma, asteen 3b, sekoitettu histologia tai follikulaarinen lymfooma, joka on histologisesti muunnettu diffuusiksi suurisoluiseksi B-solulymfoomaksi;
• Vain vaihe IIa: diffuusi suuri B-solulymfooma, joka on diagnosoitu FISH-testillä MYC-, BCL-2- ja/tai BCL-6-uudelleenjärjestelyllä;
• Vain vaihe IIa: mycosis fungoides, Sé zary -oireyhtymä ja primaarinen ihon laajentunut T-solulymfooma;
• Burkittin lymfooma, harmaan alueen lymfooma diffuusin suuren B-solulymfooman ja Burkittin lymfooman välillä ja harmaan alueen lymfooma diffuusin suurten B-solulymfooman ja Hodgkinin lymfooman välillä;
• Aiemmin tehty elinsiirto tai allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (ALLo HSCT);
• Auto-HSCT (autologinen hematopoieettinen kantasolusiirto) suoritettiin 3 kuukauden sisällä ennen antoa tässä kokeessa;
• Käytetään immunosuppressantteja, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: syklosporiini, takrolimuusi jne. käytetty 2 viikon sisällä ennen antoa tässä tutkimuksessa; 7 päivän kuluessa ennen antoa saa suuria annoksia kortikosteroideja (prednisonia, jonka päiväannos on suurempi kuin 10 mg tai vastaavia annoksia muita kortikosteroideja);
• saanut sädehoitoa 4 viikon sisällä ennen antoa tässä tutkimuksessa;
• saanut kasvainten vastaisia ​​hoitoja, kuten kemoterapiaa, kohdennettua hoitoa ja kasvainten vastaista perinteistä kiinalaista lääketiedettä 4 viikon sisällä ennen antoa tässä tutkimuksessa;
• Sai immunoterapiaa 4 viikon sisällä ennen antoa tässä tutkimuksessa;
• Sai CAR-T-hoidon 12 viikon sisällä ennen antoa tässä tutkimuksessa;
• Ne, jotka ovat käyttäneet muita kliinisen tutkimuksen lääkkeitä 4 viikon aikana ennen tämän tutkimuksen antamista.