Pour évaluer une étude clinique de phase I/II sur les comprimés XNW5004 chez des patients atteints de tumeurs avancées récidivantes/réfractaires

Critères d'intégration :

• Âge : ≥ 18 ans ; Sexe illimité
• Lymphome non hodgkinien (LNH) pathologiquement confirmé, en rechute ou réfractaire. La définition de la récidive et de la réfractaire est la suivante : Récidive : Après avoir obtenu une rémission, le LNH remplit les conditions nécessaires à la progression de la maladie. Pour les patients atteints d'un LNH-B, ils doivent suivre un schéma thérapeutique médicamenteux de deux lignes (la première ligne contenant l'anticorps monoclonal CD20) ou un schéma thérapeutique systémique de deuxième ligne qui n'est pas adapté/toléré (comme les effets secondaires toxiques, etc.) ; Pour le LNH-T, une chimiothérapie systémique de première intention doit être administrée, ou si la chimiothérapie systémique est intolérante, et un régime contenant des médicaments ciblés contre le CD30 (y compris, mais sans s'y limiter, le Vibutuximab) ou le cétuximab doit être administré. Réfractaire : un traitement médicamenteux systémique avec au moins deux schémas thérapeutiques et une cure totale d'au moins 4 cycles de dose standard n'a pas obtenu de rémission partielle.
• Uniquement limité au lymphome folliculaire de stade IIa, diagnostiqué pathologiquement, en rechute ou réfractaire, au lymphome périphérique à cellules T et au lymphome diffus à grandes cellules B, avec récidive et réfractaire défini selon les critères d'inclusion 2 : Cohorte 1 : Lymphome folliculaire (mutant EZH2) : Sujets dont les résultats des tests génétiques ont montré la présence de mutations du gène EZH2 ; Si le sujet n'est pas en mesure de fournir les résultats des tests génétiques antérieurs ou s'il n'y a aucune information sur la mutation du gène EZH2 dans les résultats des tests génétiques précédents, des échantillons de tissu tumoral ou des échantillons de moelle osseuse (uniquement pour les sujets présentant une invasion de moelle osseuse) et des échantillons de sang doivent être fournis. Ce n'est qu'après avoir confirmé la présence de mutations du gène EZH2 dans le laboratoire central qu'elles peuvent être incluses dans cette file d'attente ; Cohorte 2 : Lymphome folliculaire (type sauvage EZH2) : sujets dont les résultats des tests génétiques n'ont montré aucune mutation du gène EZH2 ; Si le sujet n'est pas en mesure de fournir les résultats des tests génétiques antérieurs ou s'il n'y a aucune information sur la mutation du gène EZH2 dans les résultats des tests génétiques précédents, des échantillons de tissu tumoral ou des échantillons de moelle osseuse (uniquement pour les sujets présentant une invasion de moelle osseuse) et des échantillons de sang doivent être fournis. Ce n’est qu’après confirmation par le laboratoire central de l’absence de mutation du gène EZH2 qu’ils pourront être inclus dans cette file d’attente ; Cohorte 3 : Lymphome périphérique à cellules T, selon la classification OMS 2016 des tumeurs du tissu lymphoïde ; Cohorte 4 : Lymphome diffus à grandes cellules B ;
• Au moins une lésion mesurable doit être utilisée comme base d'évaluation
• Pendant la phase d'augmentation de la dose, les sujets doivent fournir autant que possible des échantillons de tissus tumoraux ou des échantillons de moelle osseuse (limités aux sujets présentant une invasion de la moelle osseuse) et des écouvillons oraux (échantillons de contrôle). Si des échantillons de tissu tumoral ou de moelle osseuse ne peuvent être fournis, ils peuvent être inclus dans l'étude après évaluation par le chercheur, à condition qu'ils répondent à d'autres critères d'inclusion ;
• A une espérance de vie ≥12 semaines ;
• Le score ECOG est de 0-1 ;
• La réserve fonctionnelle des organes importants répond aux exigences suivantes : (1) Fonction hématopoïétique : a) Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L (≥ 0,5 × 10^9/L pour les personnes présentant une infiltration médullaire) ( Le G-CSF n'a pas été utilisé dans la semaine précédant l'examen sanguin de routine de la période de dépistage, et l'aiguille blanche à action prolongée n'a pas été utilisée dans les deux semaines ); b) Numération plaquettaire ≥ 75 × 10^9/L (≥ 50 × 10^9/L pour les personnes présentant une infiltration médullaire) (pas de transfusion de plaquettes ni d'agoniste des récepteurs TPO utilisé dans la semaine précédant l'examen sanguin de routine de la période de dépistage) ; c) Hémoglobine ≥ 90 g/L (l'infiltration médullaire nécessite ≥ 70 g/L) (aucun globule rouge n'a été transfusé ou l'EPO n'a été utilisée dans la semaine précédant l'examen sanguin de routine de la période de dépistage) ; (2) Fonction hépatique : bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN (syndrome de Gilbert ≤ 3 LSN), alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN, ALT/AST ≤ 5 x LSN pour les patients présentant une infiltration hépatique, et phosphatase alcaline ≤ 5 x LSN pour les patients présentant une infiltration hépatique et/ou osseuse ; (3) Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou taux de clairance de la créatinine estimé sur la base de la formule de Cockcroft Gault ≥ 60 ml/min (formule de Cockcroft Gault, voir l'annexe 5 pour plus de détails) ; (4) Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % ; (5) Rapport standardisé international (INR) ou temps de Quick plasmatique (PT) ≤ 1,5 x LSN, temps de céphaline partielle (APTT) ≤ 1,5 x LSN.
• Stérilisation non chirurgicale ou les patientes en âge de procréer, ainsi que les sujets de sexe masculin dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer, doivent utiliser une mesure contraceptive médicalement approuvée (telle qu'un dispositif intra-utérin, une pilule contraceptive ou un préservatif) dans les 6 mois suivant la période de dépistage et fin de la période de traitement à l'étude ; Les patientes en âge de procréer non stérilisées chirurgicalement doivent avoir un test sérique HCG négatif dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude et ne doivent pas allaiter ;
• Avant de mener des procédures spécifiques à la recherche, fournissez un formulaire de consentement éclairé écrit avec une signature et une date, et soyez en mesure de vous conformer aux visites cliniques et aux procédures liées à la recherche.

Critères d'exclusion :

• Patients ayant déjà reçu un traitement avec des médicaments similaires ou liés au parcours médicamenteux expérimental (tels que les inhibiteurs d'EZH 1/2 ou d'EZH2) ;
• Ceux qui ont reçu un traitement antitumoral à un stade précoce mais n'ont pas récupéré leur toxicité (selon NCI-CTCAE 5.0, la toxicité n'a pas récupéré à un niveau ≤ 1). D'autres toxicités qui, selon les chercheurs, n'affectent pas l'évaluation de la sécurité des sujets, comme la perte de cheveux, sont exclues ;
• Avoir des antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant l'inscription et ne répondent pas aux critères de guérison clinique. Les cas suivants sont exclus : carcinome basocellulaire cutané ou carcinome épidermoïde, cancer superficiel de la vessie, carcinome cervical in situ, carcinome intracanalaire du sein in situ et carcinome papillaire thyroïdien pouvant être traité localement et guéri.
• Insuffisance cardiaque ou maladie cardiaque cliniquement grave, y compris l'un des éléments suivants : (1) Infarctus aigu du myocarde ou angine instable avant la première administration ≤ 6 mois ; (2) Insuffisance cardiaque congestive (classification de la fonction cardiaque par la New York Heart Association comme III ou IV) ; (3) Arythmie sévère non corrigée et hypertension ≥ 150/100 mmHg ; (4) Intervalle QTc étendu (défini comme> 450 ms chez les hommes et> 470 ms chez les femmes) (formule de Fredericia); (5) Avoir des antécédents d'autres maladies cardiovasculaires majeures (telles qu'une chirurgie de remplacement valvulaire, un pontage aorto-coronarien, etc.).
• Infection systémique active sévère ;
• Individus séropositifs et syphilis (antituberculeux) ;
• AgHBs positif et nombre de copies d'ADN du VHB supérieur à la limite supérieure normale de la valeur de détection ; Ou HBcAb positif et nombre de copies d'ADN du VHB supérieur à la limite supérieure normale de la valeur de détection ; L'anticorps anti-VHC est positif et le nombre de copies de l'ARN du VHC est supérieur à la limite supérieure normale de la valeur de détection ;
• Il existe des antécédents de vaccination contre la COVID-19 dans le mois précédant la première administration de ce test, et il existe des antécédents de vaccination contre la COVID-19 dans les trois mois précédant la première administration de ce test ;
• Sujets connus pour être allergiques au médicament expérimental ou à ses ingrédients actifs ou excipients ;
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement ou envisageant de subir une intervention chirurgicale majeure au cours de cette période d'étude (à l'exclusion des interventions chirurgicales telles qu'une ponction ou une biopsie des ganglions lymphatiques) ;
• Le sujet est incapable d'avaler ou a des antécédents d'inflammation gastro-intestinale active, de diarrhée chronique, de diverticulose connue, ou a subi une gastrectomie ou un anneau gastrique qui affecte l'absorption du médicament. Mais le reflux gastro-œsophagien traité avec des inhibiteurs de la pompe à protons est autorisé (s'il n'y a aucune possibilité d'interaction médicamenteuse) ;
• Sujets ayant pris des inhibiteurs/inducteurs connus du CYP3A4 dans les 14 jours précédant la première administration (voir l'Annexe 7 pour plus de détails) ;
• Antécédents de lymphome lymphoblastique à cellules T (T-LBL) ou de leucémie lymphoblastique à cellules T (T-ALL) ;
• Tout antécédent de tumeurs myéloïdes malignes, y compris le syndrome myélodysplasique (SMD), ou des indicateurs de détection anormaux liés au SMD ou aux tumeurs myéloprolifératives (MPN) ;
• Les personnes ayant des antécédents d'abus ou de consommation de substances psychotropes ;
• On sait que les sujets souffrent de maladies sujettes aux hémorragies telles que la maladie de von Willebrand ou l'hémophilie, ou nécessitent un traitement à long terme avec de la warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K (tels que la coumarine phénylpropanoïde) ;
• Les personnes qui pourraient ne pas être en mesure de terminer cette étude pour d'autres raisons ou qui, selon le chercheur, ne devraient pas être incluses.
• Souffrant antérieurement ou accompagné de troubles du système nerveux central, y compris, mais sans s'y limiter : épilepsie, paralysie, accident vasculaire cérébral, lésion cérébrale grave, démence sénile, maladie de Parkinson, maladie cérébelleuse, syndrome cérébral organique, maladie mentale, etc. ;
• La présence d’une invasion du système nerveux central ou des testicules ;
• Stade IIa uniquement : lymphome folliculaire grade 3b, histologie mixte, ou lymphome folliculaire transformé histologiquement en lymphome diffus à grandes cellules B ;
• Stade IIa uniquement : lymphome diffus à grandes cellules B diagnostiqué par test FISH avec réarrangement MYC, BCL-2 et/ou BCL-6 ;
• Stade IIa uniquement : mycosis fongoïde, syndrome de Sézary et lymphome cutané primitif à cellules T hypertrophiés ;
• Lymphome de Burkitt, un lymphome à zone grise entre le lymphome diffus à grandes cellules B et le lymphome de Burkitt, et un lymphome à zone grise entre le lymphome diffus à grandes cellules B et le lymphome de Hodgkin ;
• Ayant déjà reçu une transplantation d'organe ou une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (ALLo HSCT) ;
• L'auto-HSCT (greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques) a été réalisée dans les 3 mois précédant l'administration dans cette expérience ;
• Des immunosuppresseurs sont utilisés, y compris, mais sans s'y limiter : la cyclosporine, le tacrolimus, etc. utilisés dans les 2 semaines précédant l'administration dans cet essai ; Dans les 7 jours précédant l'administration, recevez des corticostéroïdes à forte dose (prednisone avec une dose quotidienne supérieure à 10 mg ou des doses équivalentes d'autres corticostéroïdes) ;
• A reçu une radiothérapie dans les 4 semaines précédant l'administration dans cet essai ;
• A reçu des traitements antitumoraux tels que la chimiothérapie, la thérapie ciblée et la médecine traditionnelle chinoise antitumorale dans les 4 semaines précédant l'administration dans cet essai ;
• A reçu une immunothérapie dans les 4 semaines précédant l'administration dans cet essai ;
• A reçu un traitement CAR-T dans les 12 semaines précédant l'administration dans cet essai ;
• Ceux qui ont utilisé d'autres médicaments issus d'essais cliniques dans les 4 semaines précédant l'administration de cet essai.