Evaluar un estudio clínico de fase I/II de tabletas XNW5004 en pacientes con tumores avanzados en recaída o refractarios

Criterios de inclusión:

• Edad: ≥ 18 años; Género ilimitado
• Linfoma no Hodgkin (LNH) patológicamente confirmado, recidivante o refractario. La definición de recurrencia y refractario es la siguiente: Recurrencia: después de lograr la remisión, el LNH cumple las condiciones para la progresión de la enfermedad. Para los pacientes con LNH-B, deben someterse a un régimen de tratamiento farmacológico de dos líneas (la primera línea contiene anticuerpo monoclonal CD20) o a un régimen de tratamiento sistémico de segunda línea que no sea adecuado/tolerado (como efectos secundarios tóxicos, etc.); Para el LNH-T, se debe administrar quimioterapia sistémica de primera línea, o si la quimioterapia sistémica es intolerante, se debe administrar un régimen que contenga medicamentos CD30 dirigidos (incluidos, entre otros, vibutuximab) o cetuximab. Refractario: El tratamiento con medicación sistémica con al menos dos regímenes y un curso total de no menos de 4 ciclos de dosis estándar no ha logrado la remisión parcial.
• Solo se limita al linfoma folicular en estadio IIa, diagnosticado patológicamente, en recaída o refractario, linfoma periférico de células T y linfoma difuso de células B grandes, con recurrencia y refractario definidos según los criterios de inclusión 2: Cohorte 1: Linfoma folicular (mutante EZH2): Sujetos cuyos resultados de pruebas genéticas mostraron la presencia de mutaciones en el gen EZH2; Si el sujeto no puede proporcionar resultados de pruebas genéticas anteriores o no hay información de mutación del gen EZH2 en los resultados de pruebas genéticas anteriores, se deben proporcionar muestras de tejido tumoral o muestras de médula ósea (solo para sujetos con invasión de la médula ósea) y muestras de sangre. Sólo después de confirmar la presencia de mutaciones del gen EZH2 en el laboratorio central se podrán incluir en esta cola; Cohorte 2: linfoma folicular (EZH2 de tipo salvaje): sujetos cuyos resultados de pruebas genéticas no mostraron mutaciones en el gen EZH2; Si el sujeto no puede proporcionar resultados de pruebas genéticas anteriores o no hay información de mutación del gen EZH2 en los resultados de pruebas genéticas anteriores, se deben proporcionar muestras de tejido tumoral o muestras de médula ósea (solo para sujetos con invasión de la médula ósea) y muestras de sangre. Sólo después de que el laboratorio central confirme que no existe ninguna mutación en el gen EZH2 podrán incluirse en esta cola; Cohorte 3: Linfoma periférico de células T, según la clasificación de tumores de tejido linfoide de la OMS de 2016; Cohorte 4: linfoma difuso de células B grandes;
• Se debe utilizar al menos una lesión medible como base de evaluación.
• Durante la fase de aumento de dosis, los sujetos deben proporcionar muestras de tejido tumoral o muestras de médula ósea (limitadas a sujetos con invasión de la médula ósea) e hisopos orales (muestras de control) tanto como sea posible. Si no se pueden proporcionar muestras de tejido tumoral o de médula ósea, se podrán incluir en el estudio previa evaluación por parte del investigador, siempre que cumplan con otros criterios de inclusión;
• Tiene una esperanza de vida de ≥12 semanas;
• La puntuación ECOG es 0-1;
• La reserva funcional de órganos importantes cumple con los siguientes requisitos: (1) Función hematopoyética: a) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 × 10^9/L (≥ 0,5 × 10^9/L para aquellos con infiltración de médula ósea) ( No se utilizó G-CSF en la semana anterior al examen de rutina de sangre del período de detección y no se utilizó aguja blanca de acción prolongada en dos semanas); b) Recuento de plaquetas ≥ 75 × 10^9/L (≥ 50 × 10^9/L para aquellos con infiltración de médula ósea) (no se utilizó transfusión de plaquetas ni agonista del receptor de TPO dentro de una semana antes del examen de sangre de rutina del período de detección); c) Hemoglobina ≥ 90 g/L (la infiltración de médula ósea requiere ≥ 70 g/L) (no se transfundieron glóbulos rojos o se usó EPO dentro de una semana antes del examen de sangre de rutina del período de detección); (2) Función hepática: bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN (síndrome de Gilbert ≤ 3 LSN), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN, ALT/AST ≤ 5 x LSN para pacientes con infiltración hepática. y fosfatasa alcalina ≤ 5 x LSN para pacientes con infiltración hepática y/o ósea; (3) Función renal: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o tasa de aclaramiento de creatinina estimada según la fórmula de Cockcroft Gault ≥ 60 ml/min (fórmula de Cockcroft Gault, consulte el Apéndice 5 para obtener más detalles); (4) Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%; (5) Relación estandarizada internacional (INR) o tiempo de protrombina plasmática (PT) ≤ 1,5 x LSN, tiempo de tromboplastina parcial (TTPA) ≤ 1,5 x LSN.
• La esterilización no quirúrgica o los pacientes femeninos en edad fértil, así como los sujetos masculinos cuyas parejas sean mujeres en edad fértil, deben utilizar una medida anticonceptiva médicamente aprobada (como un dispositivo intrauterino, una píldora anticonceptiva o un condón) dentro de los 6 meses posteriores a la período de selección y final del período de tratamiento del estudio; Las pacientes femeninas en edad fértil no esterilizadas quirúrgicamente deben tener una prueba de HCG en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio y no deben estar en período de lactancia;
• Antes de realizar procedimientos específicos de investigación, proporcionar un formulario de consentimiento informado por escrito con firma y fecha, y poder cumplir con las visitas clínicas y los procedimientos relacionados con la investigación.

Criterios de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido previamente tratamiento con medicamentos similares o relacionados con la vía del fármaco en investigación (como inhibidores de EZH 1/2 o EZH2);
• Aquellos que han recibido tratamiento antitumoral en la etapa temprana pero no han recuperado su toxicidad (según NCI-CTCAE 5.0, la toxicidad no se ha recuperado a un nivel ≤ 1). Se excluyen otras toxicidades que los investigadores creen que no afectan la evaluación de seguridad de los sujetos, como la caída del cabello;
• Tener antecedentes de otros tumores malignos dentro de los 5 años anteriores a la inscripción y no cumplir con los criterios de curación clínica. Quedan excluidos los siguientes casos: carcinoma de células basales de piel o carcinoma de células escamosas, cáncer de vejiga superficial, carcinoma de cuello uterino in situ, carcinoma intraductal de mama in situ y carcinoma papilar de tiroides que puedan tratarse localmente y hayan sido curados.
• Función cardíaca deteriorada o enfermedad cardíaca clínicamente grave, incluida cualquiera de las siguientes: (1) Infarto agudo de miocardio o angina inestable antes de la primera administración ≤ 6 meses; (2) Insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la función cardíaca de la New York Heart Association como III o IV); (3) Arritmia e hipertensión graves no corregidas ≥ 150/100 mmHg; (4) Intervalo QTc extendido (definido como >450 ms en hombres y >470 ms en mujeres) (fórmula de Fredericia); (5) Tener antecedentes de otras enfermedades cardiovasculares importantes (como cirugía de reemplazo valvular, cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria, etc.).
• Infección activa sistémica grave;
• Personas VIH positivas y sífilis (Anti TB);
• HBsAg positivo y número de copias de ADN del VHB superior al límite superior normal del valor de detección; O HBcAb positivo y un número de copias de ADN-VHB superior al límite superior normal del valor de detección; El anticuerpo contra el VHC es positivo y el número de copias del ARN del VHC es superior al límite superior normal del valor de detección;
• Hay antecedentes de vacunación contra COVID-19 dentro del mes anterior a la primera administración de esta prueba, y hay antecedentes de otras vacunas dentro de los tres meses anteriores a la primera administración de esta prueba;
• Sujetos que se sabe que son alérgicos al fármaco en investigación o sus ingredientes activos o excipientes;
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento o que planeen someterse a una cirugía mayor durante este período de estudio (excluyendo cirugías como punción o biopsia de ganglios linfáticos);
• El sujeto no puede tragar o tiene antecedentes de inflamación gastrointestinal activa, diarrea crónica, diverticulosis conocida o se ha sometido a una gastrectomía o banda gástrica que afecta la absorción del fármaco. Pero se permite la enfermedad por reflujo gastroesofágico que haya sido tratada con inhibidores de la bomba de protones (si no hay posibilidad de interacción farmacológica);
• Sujetos que tomaron inhibidores/inductores conocidos de CYP3A4 dentro de los 14 días anteriores a la primera administración (consulte el Apéndice 7 para obtener más detalles);
• Antecedentes de tener linfoma linfoblástico de células T (T-LBL) o leucemia linfoblástica de células T (T-ALL);
• Cualquier antecedente de tumores mieloides malignos, incluido el síndrome mielodisplásico (MDS), o indicadores de detección anormales relacionados con MDS o tumores mieloproliferativos (MPN);
• Personas con antecedentes de abuso o consumo de sustancias psicotrópicas;
• Se sabe que los sujetos padecen enfermedades propensas a sufrir hemorragias, como la enfermedad de von Willebrand o hemofilia, o requieren tratamiento a largo plazo con warfarina u otros antagonistas de la vitamina K (como la cumarina fenilpropanoide);
• Personas que quizás no puedan completar este estudio por otras razones o que el investigador crea que no deberían incluirse.
• Padecer previamente o estar acompañado de trastornos del sistema nervioso central, incluidos, entre otros: epilepsia, parálisis, accidente cerebrovascular, lesión cerebral grave, demencia senil, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome cerebral orgánico, enfermedad mental, etc.
• La presencia de invasión del sistema nervioso central o testicular;
• Solo estadio IIa: linfoma folicular grado 3b, histología mixta o linfoma folicular transformado histológicamente en linfoma difuso de células B grandes;
• Solo estadio IIa: linfoma difuso de células B grandes diagnosticado mediante prueba FISH con reordenamiento de MYC, BCL-2 y/o BCL-6;
• Sólo estadio IIa: micosis fungoide, síndrome de Sé zary y linfoma cutáneo primario de células T agrandados;
• linfoma de Burkitt, un linfoma de área gris entre el linfoma difuso de células B grandes y el linfoma de Burkitt, y un linfoma de área gris entre el linfoma difuso de células B grandes y el linfoma de Hodgkin;
• Recibió previamente un trasplante de órganos o un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (ALLo HSCT);
• El auto-HSCT (trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas) se realizó dentro de los 3 meses anteriores a la administración en este experimento;
• Se están utilizando inmunosupresores, que incluyen, entre otros: ciclosporina, tacrolimus, etc. utilizados dentro de las 2 semanas anteriores a la administración en este ensayo; Dentro de los 7 días anteriores a la administración, reciba corticosteroides en dosis altas (prednisona con una dosis diaria superior a 10 mg o dosis equivalentes de otros corticosteroides);
• Recibió radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la administración en este ensayo;
• Recibió tratamientos antitumorales como quimioterapia, terapia dirigida y medicina tradicional china antitumoral dentro de las 4 semanas anteriores a la administración en este ensayo;
• Recibió inmunoterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la administración en este ensayo;
• Recibió tratamiento CAR-T dentro de las 12 semanas anteriores a la administración en este ensayo;
• Aquellos que hayan usado cualquier otro medicamento del ensayo clínico dentro de las 4 semanas anteriores a la administración de este ensayo.