För att utvärdera en klinisk fas I/II-studie av XNW5004-tabletter hos patienter med återfallande/refraktära avancerade tumörer

Inklusionskriterier:

• Ålder: ≥ 18 år gammal; Kön obegränsat
• Patologiskt bekräftat, återfallande eller refraktärt icke Hodgkins lymfom (NHL). Definitionen av recidiv och refraktär är följande: Återfall: Efter att ha uppnått remission uppfyller NHL villkoren för sjukdomsprogression. För B-NHL-patienter bör de genomgå en tvålinjers läkemedelsbehandling (med den första linjen innehållande CD20 monoklonal antikropp), eller en andra linjens systemisk behandlingsregim som inte är lämplig/tolererad (såsom toxiska biverkningar, etc.); För T-NHL bör första linjens systemisk kemoterapi ges, eller om systemisk kemoterapi är intolerant, och en regim som innehåller riktade CD30-läkemedel (inklusive men inte begränsat till Vibutuximab) eller cetuximab bör administreras. Refraktär: Systemisk läkemedelsbehandling med minst två kurer och en total kur på inte mindre än 4 cykler av standarddos har inte uppnått partiell remission.
• Endast begränsat till stadium IIa, patologiskt diagnostiserat, recidiverande eller refraktärt follikulärt lymfom, perifert T-cellslymfom och diffust storcelligt B-cellslymfom, med recidiv och refraktär definierade enligt inklusionskriterier 2: Kohort 1: Follikulärt lymfom (EZH2-mutant): Försökspersoner vars genetiska testresultat visade närvaron av EZH2-genmutationer; Om försökspersonen inte kan tillhandahålla tidigare genetiska testresultat eller om det inte finns någon EZH2-genmutationsinformation i de tidigare genetiska testresultaten, måste tumörvävnadsprover eller benmärgsprover (endast för försökspersoner med benmärgsinvasion) och blodprov tillhandahållas. Först efter att ha bekräftat närvaron av EZH2-genmutationer i det centrala laboratoriet kan de inkluderas i denna kö; Kohort 2: Follikulärt lymfom (EZH2 vildtyp): försökspersoner vars genetiska testresultat inte visade några EZH2-genmutationer; Om försökspersonen inte kan tillhandahålla tidigare genetiska testresultat eller om det inte finns någon EZH2-genmutationsinformation i de tidigare genetiska testresultaten, måste tumörvävnadsprover eller benmärgsprover (endast för försökspersoner med benmärgsinvasion) och blodprov tillhandahållas. Först efter bekräftelse av centrallaboratoriet att det inte finns någon EZH2-genmutation kan de inkluderas i denna kö; Kohort 3: Perifert T-cellslymfom, enligt 2016 års WHO-klassificering av lymfoidvävnadstumörer; Kohort 4: Diffust storcelligt B-cellslymfom;
• Minst en mätbar lesion bör användas som utvärderingsgrund
• Under dosökningsfasen bör försökspersonerna tillhandahålla tumörvävnadsprover eller benmärgsprover (begränsat till försökspersoner med benmärgsinvasion) och orala pinnprover (kontrollprover) så mycket som möjligt. Om tumörvävnads- eller benmärgsprover inte kan tillhandahållas kan de inkluderas i studien efter utvärdering av forskaren, förutsatt att de uppfyller andra inklusionskriterier;
• Har en förväntad livslängd på ≥12 veckor;
• ECOG-poängen är 0-1;
• Den funktionella reserven av viktiga organ uppfyller följande krav: (1) Hematopoetisk funktion: a) Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L (≥ 0,5 × 10^9/L för dem med benmärgsinfiltration) ( G-CSF användes inte inom en vecka före screeningperiodens blodrutinundersökning, och långverkande vit nål användes inte inom två veckor); b) Trombocytantal ≥ 75 × 10^9/L (≥ 50 × 10^9/L för de med benmärgsinfiltration) (ingen blodplättstransfusion eller TPO-receptoragonist används inom en vecka före rutinundersökningen för screeningperioden); c) Hemoglobin ≥ 90 g/L (benmärgsinfiltration kräver ≥ 70 g/L) (inga röda blodkroppar transfunderades eller EPO användes inom en vecka före screeningperiodens blodrutinundersökning); (2) Leverfunktion: total serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (Gilberts syndrom ≤ 3 ULN), alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 x ULN, ALT/ASAT ≤ 5 x ULN för patienter med leverinfiltration. och alkaliskt fosfatas ≤ 5 x ULN för patienter med lever- och/eller beninfiltration; (3) Njurfunktion: serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance-hastighet uppskattad baserat på Cockcroft Gaults formel ≥ 60 mL/min (Cockcroft Gaults formel, se bilaga 5 för detaljer); (4) Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %; (5) Internationellt standardiserat förhållande (INR) eller plasmaprotrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN, partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 x ULN.
• Icke-kirurgisk sterilisering eller kvinnliga patienter i fertil ålder, såväl som manliga försökspersoner vars partner är kvinnor i fertil ålder, måste använda en medicinskt godkänd preventivmetod (som en intrauterin enhet, p-piller eller kondom) inom 6 månader efter screeningperiod och slutet av studiens behandlingsperiod; Icke kirurgiskt steriliserade kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serum-HCG-test inom 7 dagar före inskrivningen i studien och måste vara icke ammande;
• Innan du utför forskningsspecifika procedurer, tillhandahåll ett skriftligt informerat samtycke med en signatur och datum, och kunna följa kliniska besök och forskningsrelaterade procedurer.

Uteslutningskriterier:

• Patienter som tidigare har fått behandling med läkemedel som liknar eller är relaterade till läkemedelsvägen (som EZH 1/2- eller EZH2-hämmare);
• De som har fått antitumörbehandling i ett tidigt skede men inte har återhämtat sin toxicitet (enligt NCI-CTCAE 5.0 har toxiciteten inte återhämtat sig till ≤ 1 nivå). Andra toxiciteter som forskarna tror inte påverkar säkerhetsutvärderingen av försökspersonerna, såsom håravfall, är uteslutna;
• Har en historia av andra maligna tumörer inom de 5 åren före inskrivningen och uppfyller inte kliniska botningskriterier. Följande fall är uteslutna: hudbasalcellscancer eller skivepitelcancer, ytlig blåscancer, livmoderhalscancer in situ, intraduktalt bröstcancer in situ och sköldkörtelpapillärkarcinom som kan behandlas lokalt och har botats.
• Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt allvarlig hjärtsjukdom, inklusive något av följande: (1) Akut hjärtinfarkt eller instabil angina före första administrering ≤ 6 månader; (2) Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klassificering av hjärtfunktion som III eller IV); (3) Okorrigerad svår arytmi och hypertoni ≥ 150/100 mmHg; (4) Förlängt QTc-intervall (definierat som>450ms hos män och>470ms hos kvinnor) (Fredericias formel); (5) Har en historia av andra allvarliga hjärt-kärlsjukdomar (såsom ventilersättningskirurgi, kranskärlsbypassoperation, etc.).
• Allvarlig systemisk aktiv infektion;
• HIV-positiva och syfilis (anti-TB) positiva individer;
• HBsAg-positiv och HBV-DNA-kopietal högre än den normala övre gränsen för detektionsvärdet; Eller HBcAb-positiv och HBV-DNA-kopietal högre än den normala övre gränsen för detektionsvärdet; HCV-antikropp är positiv och kopieantalet av HCV-RNA är högre än den normala övre gränsen för detektionsvärdet;
• Det finns en historia av covid-19-vaccination inom en månad före den första administreringen av detta test, och det finns en historia av andra vacciner inom tre månader före den första administreringen av detta test;
• Försökspersoner som är kända för att vara allergiska mot försöksläkemedlet eller dess aktiva ingredienser eller hjälpämnen;
• Patienter som har genomgått en större operation inom 4 veckor före behandlingsstart eller planerar att genomgå större operationer under denna studieperiod (exklusive operationer som punktering eller lymfkörtelbiopsi);
• Patienten kan inte svälja, eller har en historia av aktiv gastrointestinal inflammation, kronisk diarré, känd divertikulos, eller har genomgått gastrectomy eller gastrisk banding som påverkar läkemedelsabsorptionen. Men gastroesofageal refluxsjukdom som har behandlats med protonpumpshämmare är tillåten (om det inte finns någon möjlighet till läkemedelsinteraktion);
• Försökspersoner som tog kända CYP3A4-hämmare/inducerare inom 14 dagar före den första administreringen (se bilaga 7 för detaljer);
• Historik med T-cellslymfoblastlymfom (T-LBL) eller T-cellslymfoblastisk leukemi (T-ALL);
• Eventuell historia av maligna myeloidtumörer, inklusive myelodysplastiskt syndrom (MDS), eller onormala detektionsindikatorer relaterade till MDS eller myeloproliferativa tumörer (MPN);
• Individer med en historia av missbruk eller droganvändning av psykotropa substanser;
• Det är känt att försökspersonerna har blödningsbenägna sjukdomar såsom von Willebrands sjukdom eller hemofili, eller kräver långtidsbehandling med warfarin eller andra vitamin K-antagonister (såsom fenylpropanoid kumarin);
• Individer som kanske inte kan slutföra denna studie på grund av andra skäl eller som forskaren anser inte bör inkluderas.
• Tidigare lider av eller åtföljs av störningar i centrala nervsystemet, inklusive men inte begränsat till: epilepsi, förlamning, stroke, allvarlig hjärnskada, senil demens, Parkinsons sjukdom, cerebellär sjukdom, organiskt hjärnsyndrom, psykisk sjukdom, etc;
• Närvaron av centrala nervsystemet eller testikelinvasion;
• Endast steg IIa: follikulärt lymfom grad 3b, blandad histologi eller follikulärt lymfom histologiskt transformerat till diffust storcelligt B-cellslymfom;
• Endast steg IIa: Diffust storcelligt B-cellslymfom diagnostiserat genom FISH-test med MYC, BCL-2 och/eller BCL-6 omarrangemang;
• Endast steg IIa: mycosis fungoides, Sé zary-syndrom och primärt kutant förstorat T-cellslymfom;
• Burkitts lymfom, ett gråområdeslymfom mellan diffust storcelligt B-cellslymfom och Burkitts lymfom, och ett gråområdeslymfom mellan diffust storcelligt B-cellslymfom och Hodgkins lymfom;
• Tidigare fått organtransplantation eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (ALLo HSCT);
• Auto-HSCT (autolog hematopoetisk stamcellstransplantation) utfördes inom 3 månader före administrering i detta experiment;
• Immunsuppressiva medel används, inklusive men inte begränsat till: ciklosporin, takrolimus, etc. som används inom 2 veckor före administrering i denna prövning; Inom 7 dagar före administrering, få högdos kortikosteroider (prednison med en daglig dos större än 10 mg eller motsvarande doser av andra kortikosteroider);
• Fick strålbehandling inom 4 veckor före administrering i denna studie;
• Fick antitumörbehandlingar såsom kemoterapi, riktad terapi och traditionell kinesisk medicin mot tumörer inom 4 veckor före administrering i denna studie;
• Fick immunterapi inom 4 veckor före administrering i denna studie;
• Fick CAR-T-behandling inom 12 veckor före administrering i denna studie;
• De som har använt andra läkemedel inom kliniska prövningar inom 4 veckor före administreringen av denna prövning.