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GSL 合成酶抑制剂加免疫检查点抑制剂和/或瑞戈非尼用于既往治疗的 pMMR/MSS CRC。

2026年2月9日 更新者：Han weidong、Chinese PLA General Hospital

GSL 合成酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂和/或瑞戈非尼治疗晚期/转移性 pMMR/MSS 结直肠癌患者：一项开放标签、随机、II 期研究

在这项单中心、开放标签、随机、II 期研究中，将在晚期/转移性错配修复/微卫星患者中评估 GSL 合成酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂和/或瑞格非尼治疗方案的疗效和可行性稳定（pMMR/MSS）结直肠癌（CRC）。在这项临床试验中，共有 120 名符合条件的患者被随机分层（有/无肝转移），按 1:1:1 的比例分配到 3 个组：实验组- A组(Eliglustat+免疫检查点抑制剂+瑞戈非尼)、实验组B(Eliglustat+免疫检查点抑制剂)和对照组C(瑞戈非尼+免疫检查点抑制剂)。其目的是：1).评估GSL合成酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂和/或瑞戈非尼；2).评估 功效和毒性的免疫学或临床预测生物标志物； 3)检测GSL合成酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂和/或瑞戈非尼治疗后肿瘤微环境(TME)的转变和外周血免疫细胞的动态变化。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

免疫疗法在DNA错配修复缺陷或微卫星不稳定性高（dMMR/MSI-H）转移性结直肠癌（mCRC）中取得了显着的治疗效果。 与dMMR/MSI-H mCRC患者不同，单独的免疫治疗已被证明对pMMR/MSS型mCRC患者几乎无效，这表明预后较差。

之前的工作已经确定 MSI-H 和 MSS CRC 的 TME 是不同的。 靶向治疗与免疫治疗的联合治疗，如瑞戈非尼联合PD-1，可以改变TME并成功促进有利的免疫调节，引起了广泛的关注。基于其他瑞吉非尼联合PD-1单克隆抗体的小样本临床试验结果抗体药物的总体ORR在0%到33.3%之间，非肝转移的ORR在20%到50%之间，肝转移的ORR在0%到15%之间，临床获益有限。

除了TME之外，另一个重要原因是肿瘤细胞经常通过下调对HLA抗原呈递至关重要的一个或多个分子来逃避免疫监视。 因此，能够恢复 HLA 抗原呈递的选择可能会增强免疫检查点抑制剂介导的免疫反应。

鞘糖脂（GSL）合成酶的异常表达是大多数肿瘤和肿瘤微环境的基本且特有的特征，例如Globo H Ceramide在多种上皮源性肿瘤中过度表达。 一些研究还报道 GSL 合成酶在化疗耐药肿瘤中过度表达。 Eliglustat 是一种口服 GlcCer 合酶抑制剂，被批准用于治疗 1 型戈谢病。 然而，最近的一项研究表明，它可以抑制鞘糖脂合成并恢复HLA抗原呈递，并改变肿瘤细胞的免疫原性。我们之前的一期研究已经证明了Eliglustat与免疫检查点抑制剂联合在晚期癌症中具有优异的安全性和有效性。 / 转移性实体瘤和 r/r 血液恶性肿瘤，尤其是 pMMR/MSS mCRC（即使有肝转移）。

基于上述原因，我们设计了这项开放标签、随机、II期研究，观察GSL合成酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂和/或瑞格非尼治疗晚期/转移性pMMR/MSS CRC患者的疗效和可行性。努力为这些患者的联合治疗方案提供高水平的循证基础。 总共 120 名晚期/转移性 pMMR/MSS CRC 患者被随机分层（有/无肝转移），以 1:1:1 的比例分配到 3 个组：实验组 - A 组（Eliglustat+免疫检查点抑制剂+瑞格非尼） ，实验组-B组（Eliglustat+免疫检查点抑制剂）和对照组-C组（瑞格非尼+免疫检查点抑制剂）。本研究的主要目的是评估上述两个实验组的有效性和可行性。探索性目标旨在评估免疫学或临床预测生物标志物的功效和毒性、肿瘤微环境的转变以及外周血中免疫细胞的动态变化。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

120

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

  • 中国
    • Biotherapeutic Department of Chinsese PLA Gereral Hospital
      • Beijing、Biotherapeutic Department of Chinsese PLA Gereral Hospital、中国

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 成人
  • 年长者

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. 年龄≥18周岁且≤75周岁。
  2. 经组织学证实的不可切除的局部晚期、复发性或转移性结直肠癌的诊断至少经过两次既往治疗失败。
  3. 肿瘤组织通过免疫组织化学（IHC）方法鉴定为pMMR，或者通过聚合酶链反应（PCR）鉴定为MSS。
  4. CYP2D6 强代谢者 (EM)、中代谢者 (IM) 或弱代谢者 (PM)。
  5. ECOG 体能状态≤2 且预计预期寿命超过 3 个月。
  6. 根据 RECIST 1.1 版，基线时至少有一个可测量的病变。
  7. 需要新鲜实体瘤样本或6个月内福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤档案样本；优选新鲜肿瘤样本。 受试者愿意在本研究过程中接受肿瘤再活检。
  8. 经实验室按方案要求评估，具有足够的器官功能，应在首次给药研究药物前 2 周内确认。
  9. 既往治疗必须在本研究入组前4周以上完成，且受试者已恢复至<= 1级毒性。
  10. 允许先前使用抗 PD-1/PD-L1 抗体或细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抑制剂进行治疗。
  11. 育龄妇女妊娠试验应呈阴性；男性和女性均同意在治疗期间和随后的一年内使用有效的避孕措施。
  12. 能够理解并签署书面知情同意文件。

排除标准：

  1. 患有 dMMR /MSI-H 结直肠癌的参与者。
  2. CYP2D6 超快代谢器 (URM)。
  3. 活动性、已知或疑似自身免疫性疾病。
  4. 患者正在服用 CYP2D6 抑制剂和/或同时服用强效或中度 CYP3A 抑制剂。
  5. 受试者在入组后 14 天内接受皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物治疗。
  6. 对其他单克隆抗体有严重过敏反应史。
  7. 对研究药物成分有过敏或不耐受史。
  8. 已知脑转移或活跃的中枢神经系统 (CNS)。 患有中枢神经系统转移的受试者在入组前接受了至少 3 个月的放射治疗，没有中枢神经症状并且停止使用皮质类固醇，有资格入组，但需要进行脑部 MRI 筛查。
  9. 不受控制的并发疾病，包括持续或活动性全身感染、症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常（不包括轻微的窦性心动过缓和窦性心动过速）或精神疾病/社交状况以及任何其他会限制遵守研究要求并危及研究要求的疾病患者的安全。
  10. 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 检测结果呈阳性。
  11. 治疗开始前 3 年内既往患有癌症或并发癌症，但已治愈的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、浅表膀胱肿瘤 [Ta（非浸润性肿瘤）、Tis（原位癌）和 T1（肿瘤侵入椎板）除外固有）]。
  12. 入组前28天内发生过重大手术或创伤，或重大副作用尚未恢复。
  13. 入学后 30 天内接种疫苗。
  14. 活动性出血或已知的出血倾向。入组前3个月内任何危及生命的出血。
  15. 尽管进行了最佳医疗管理，但高血压仍不受控制（重复测量时收缩压>150毫米汞柱或舒张压>100毫米汞柱）。
  16. 怀孕或哺乳。 育龄妇女必须在入组前 7 天内进行妊娠测试，并记录阴性结果
  17. 正在参加任何其他试验或在 4 周内退出。
  18. 研究人员认为，其他原因不适合进行临床试验。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：B组：Eliglustat+免疫检查点抑制剂

对于 CYP2D6 强代谢者 (EM) 或中代谢者 (IM) 的患者，Eliglustat 84mg 将在前 14 天内每天给药两次，随后每隔一周给药一次，直至 24 周。 对于仍从试验中受益的患者，将每隔一周每天两次服用 eliglustat 84mg，直至 96 周。

免疫检查点抑制剂（由医生决定）将在每 3 周的第 5 天静脉注射。 对于仍从试验中受益的患者，将每 3 周至 96 周注射一次免疫检查点抑制剂。
药品：Eliglustat+免疫检查点抑制剂

Eliglustat 84mg 将在前 14 天内每天给药两次，随后每隔一周给药一次。

免疫检查点抑制剂（医生决定）。

其他名称：
  • 依利格司他（Cerdelga）
有源比较器：A组：瑞戈非尼+免疫检查点抑制剂

瑞戈非尼口服每日80毫克，连续服用21天（服药3周，停药1周，4周为一个周期）。若耐受良好，允许剂量递增至每日120毫克。

直至：出现不可接受的毒性或疾病进展。

免疫检查点抑制剂（由医生决定）将在每3周的第5天静脉注射。 对于仍从试验中获益的患者，免疫检查点抑制剂将每3周给药一次，直至96周。
药品：瑞戈非尼+免疫检查点抑制剂

瑞戈非尼口服每日80毫克。如果耐受良好，允许剂量递增至每日120毫克。

免疫检查点抑制剂（由医生决定）。

其他名称：
  • 瑞戈非尼（Stivarga）
实验性的：C组：依利格司他+免疫检查点抑制剂+瑞戈非尼

对于CYP2D6广泛代谢型（EMs）或中间代谢型（IMs）患者，在最初14天内每隔一天给予Eliglustat 84mg每日两次，随后每隔一周给药一次，持续至24周。 对于仍从试验中获益的患者，每隔一周给予Eliglustat 84mg每日两次，持续至96周。

免疫检查点抑制剂（由医生决定）每3周第5天静脉给药一次。 对于仍从试验中获益的患者，每3周给予免疫检查点抑制剂一次，持续至96周。

Regorafenib口服80mg每日一次，连续21天（3周给药，1周停药，4周为一个周期）。若耐受良好，允许剂量递增至每日120mg。

直至：出现不可接受的毒性或疾病进展。
药品：Eliglustat+免疫检查点抑制剂+瑞戈非尼

Eliglustat 84毫克将在前14天内每日两次给药，随后每两周给药一次。

免疫检查点抑制剂（由医生决定）。

Regorafenib口服每日80毫克。若耐受良好，允许剂量递增至每日120毫克。

其他名称：
  • 瑞戈非尼（Stivarga）
  • 依利格司他（Cerdelga）

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
客观缓解率 (ORR)
大体时间：最后一次服用研究药物后最多 120 天
客观缓解率包括研究者根据RECIST 1.1或iRECIST标准定义的完全缓解和部分缓解。
最后一次服用研究药物后最多 120 天

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
无进展生存期 (PFS)
大体时间：最长 2 年
从首次施用研究药物之日到疾病进展或任何原因死亡的时间（任何最早日期）。
最长 2 年
总生存期 (OS)
大体时间：最长 2 年
从首次服用研究药物之日到死亡之日的时间。
最长 2 年

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
免疫反应（细胞因子、淋巴细胞表型）
大体时间：最后一次服用研究药物后最多 120 天]
瘤床及外周血中细胞因子（主要包括白细胞介素2（IL-2）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α），单位为皮克/毫升）浓度及通过定量聚合酶链反应（qPCR）和流式细胞仪评估治疗后淋巴细胞表型的变化（主要包括分化簇4（CD4+）和CD8+ T细胞的数量和百分比）。
最后一次服用研究药物后最多 120 天]
预测反应和毒性的生物标志物
大体时间：最后一次服用研究药物后最多 120 天]
来自肿瘤细胞、淋巴细胞和肿瘤微环境的生物标志物将被评估其在预测临床反应和毒性方面的潜力。所有患有治疗相关不良事件 (AE) 的参与者均按照国家癌症研究所不良事件通用术语标准 5.0 版 (CTC) 进行评估AE 5.0）。
最后一次服用研究药物后最多 120 天]

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Chinese PLA General Hospital

调查人员

  • 首席研究员：Weidong Han, Ph.D、Biotherapeutic Department, Chinese PLA General Hospital

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (估计的)

2026年3月1日

初级完成 (估计的)

2027年3月1日

研究完成 (估计的)

2029年3月31日

研究注册日期

首次提交

2024年8月13日

首先提交符合 QC 标准的

2024年8月15日

首次发布 (实际的)

2024年8月19日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2026年2月11日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2026年2月9日

最后验证

2026年2月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • CHN-PLAGH-BT-088

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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