GSL Synthetase Inhibitor Plus Immune Checkpoint Inhibitor a/nebo Regorafenib v dříve léčeném pMMR/MSS CRC.

Kritéria zahrnutí:

1. Věk ≥18 let a ≤75 let.
2. Histologicky potvrzená diagnóza neresekovatelného lokálně pokročilého, recidivujícího nebo metastatického kolorektálního karcinomu selhala minimálně ve dvou liniích předchozí léčby.
3. Nádorové tkáně byly identifikovány jako pMMR metodou imunohistochemie (IHC) nebo MSS pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR).
4. Extenzivní metabolizátoři CYP2D6 (EM), střední metabolizátoři (IM) nebo slabí metabolizátoři (PM).
5. Stav výkonu podle ECOG ≤2 a předpokládaná délka života více než 3 měsíce.
6. Alespoň jedna měřitelná léze na počátku podle RECIST verze 1.1.
7. Jsou nutné čerstvé vzorky solidních nádorů nebo archivní vzorky nádorů fixované ve formalínu zalité v parafínu do 6 měsíců; Výhodné jsou vzorky čerstvého nádoru. Subjekty jsou ochotny akceptovat rebiopsii nádoru v procesu této studie.
8. Mít adekvátní orgánovou funkci, jak bylo hodnoceno laboratoří požadovanou protokolem, což by mělo být potvrzeno do 2 týdnů před první dávkou studovaných léků.
9. Předchozí léčba musí být dokončena déle než 4 týdny před zařazením do této studie a subjekty se zotavily na <= stupeň 1 toxicity.
10. Předchozí léčba protilátkami anti-PD-1/PD-L1 nebo inhibitory antigenu 4 asociovaného s cytotoxickými T lymfocyty (CTLA-4) je povolena.
11. Těhotenské testy pro ženy ve fertilním věku musí být negativní; Muži i ženy souhlasili s používáním účinné antikoncepce během léčby a během následujícího 1 roku.
12. Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a podepsat jej.

Kritéria vyloučení:

1. Účastníci s dMMR/MSI-H kolorektálním karcinomem.
2. Ultrarychlí metabolizátoři CYP2D6 (URM).
3. Aktivní, známá nebo suspektní autoimunitní onemocnění.
4. Pacienti užívají inhibitor CYP2D6 a/nebo současně se silným nebo středně silným inhibitorem CYP3A.
5. Subjekty jsou léčeny buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od zařazení.
6. Závažné hypersenzitivní reakce na jiné monoklonální protilátky v anamnéze.
7. Historie alergie nebo intolerance na složky studovaného léku.
8. Známé mozkové metastázy nebo aktivní centrální nervový systém (CNS). Jedinci s metastázami do CNS, kteří byli léčeni radioterapií po dobu alespoň 3 měsíců před zařazením, nemají žádné centrální nervové symptomy a neužívají kortikosteroidy, jsou způsobilí pro zařazení, ale vyžadují screening mozku MRI.
9. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně probíhající nebo aktivní systémové infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie (s výjimkou nevýznamné sinusové bradykardie a sinusové tachykardie) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace a jakékoli jiné onemocnění, které by omezovalo dodržování studijních požadavků a ohrožovalo bezpečí pacienta.
10. Známý pozitivní výsledek testu na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo syndrom získané imunodeficience (AIDS).
11. Předchozí nebo souběžná rakovina během 3 let před zahájením léčby S VÝJIMKOU kurativního karcinomu děložního čípku in situ, nemelanomového karcinomu kůže, povrchových nádorů močového měchýře [Ta (neinvazivní nádor), Tis (karcinom in situ) a T1 (nádor napadá laminu propria)].
12. Během 28 dnů před zařazením do studie došlo k velkému chirurgickému zákroku nebo traumatu nebo nedošlo k vyléčení hlavních vedlejších účinků.
13. Očkování do 30 dnů od zápisu do studie.
14. Aktivní krvácení nebo známá tendence ke krvácení. Jakékoli život ohrožující krvácení do 3 měsíců před zařazením.
15. Nekontrolovaná hypertenze (systolický tlak >150 mm Hg nebo diastolický tlak > 100 mm Hg při opakovaném měření) navzdory optimálnímu léčebnému řízení.
16. Těhotné nebo kojící. Ženy ve fertilním věku si musí do 7 dnů před zápisem udělat těhotenský test a doložit negativní výsledek
17. Účast na jakýchkoli jiných studiích nebo odstoupení do 4 týdnů.
18. Vědci se domnívají, že jiné důvody nejsou pro klinické studie vhodné.